основа антитромботической терапии у больных атеротромбозом Панченко Е.П., Комаров А.Л. Салицилаты применяются в лечебной практике с глубокой древности. Еще во времена Гиппократа в качестве жаропонижающего и обезболивающего средства использовали экстракт коры и листьев ивового дерева, активным компонентом которого является салицин. В первой половине XIX века из салицина была синтезирована салициловая кислота, которую вначале применяли как антисептик при консервировании продуктов. С 70-х годов XIX века салицин, салициловую кислоту и ее натриевую соль стали успешно использовать для лечения ревматических заболеваний. Препараты, однако, обладали выраженным раздражающим действием на желудок. В 1897 г. Felix Hoffmann, сотрудник компании «Байер», разработал технологию производства ацетилсалициловой кислоты (АСК), переносимость которой была значительно лучше, чем других салицилатов. Под торговым названием «Аспирин» препарат поступил в продажу в 1899 г. Коммерческое название продукта, – «Аспирин» – составлено из двух частей: «а» от ацетил и «спир» от Spiraea, латинского названия таволги – растения, из которого впервые была химически выделена салициловая кислота [1]. Более чем столетнее присутствие на рынке и высокая популярность торговой марки привели к тому, что название «Аспирин» стало отождествляться с собственно активным веществом – ацетилсалициловой кислотой. Сейчас препараты АСК производятся под разными торговыми названиями (Аспирин®, Кардиомагнил® и др.), поэтому в настоящем обзоре будет использоваться международное непатентованное наименование препарата – ацетилсалициловая кислота. Основной механизм антитромбоцитарного действия АСК заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез циклических эндоперекисей (PGH2 и PGD2), являющихся предшественниками мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов – тромбоксана А2. Помимо снижения синтеза тромбоксана, прием АСК приводит к уменьшению образования простациклина – вещества с вазодилатирующим и дезагрегационным действием [2,3]. Применение АСК в лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда (ИМ) без зубца Q стало общепризнанным с конца 80-х годов прошлого столетия после опубликования результатов четырех плацебо-контролируемых исследований: Администрации ветеранов в США, 1983 г. [4], исследований Cairns et al., 1985 г. [5] и Theroux et al., 1988 г. в Канаде [6] и исследования RISС, 1990 г. [7], организованного в Швеции. Несмотря на различия в дизайне, характеристике включенных больных, а также использовавшихся дозировках препарата, результаты всех исследований оказались похожими: назначение АСК при нестабильной стенокардии уменьшало риск развития таких событий, как смерть и ИМ более чем на 50%. У больных ИМ с подъемом сегмента ST эффективность АСК была впервые изучена в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ISIS-2, 1988 г. [8]. В исследование было включено 17187 больных ИМ, которые в первые 24 часа от развития симптомов были рандомизированы для терапии АСК 160,5 мг/сут., стрептокиназой 1,5 млн. ед, их комбинацией, либо плацебо. Терапия АСК, продолжавшаяся в течение 5 недель, уменьшала показатель сердечно-сосудистой смертности на 23%, частоту повторных ИМ на 49% и частоту ишемических инсультов на 46%. При этом риск развития серьезных кровотечений, в т.ч. геморрагических инсультов, не увеличивался. Наиболее оптимальным было сочетание АСК с тромболитиком, снижавшее показатели смертности на 42% по сравнению с группой плацебо. Снижение абсолютного риска развития серьезных сосудистых событий у больных острым ИМ, получавших АСК в течение 1 месяца, составило 38 на 1000 пролеченных больных. Эффективность терапии АСК у больных с острым ишемическим инсультом изучалась в двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях: International Stroke Trial, (1997 г.) [9], и Chinese Acute Stroke Trial (1997 г.) [10], включивших в общей сложности около 40000 больных в первые 48 часов от момента появления неврологической симптоматики. Использовавшиеся в исследованиях дозы АСК составляли соответственно 300 мг и 160 мг. Было показано, что назначение АСК в течение месяца предотвращало возникновение повторного ишемического инсульта и других серьезных сосудистых событий в среднем у 9 из 1000 пролеченных больных, и еще у 10 из 1000 пролеченных больных было достигнуто полное исчезновение неврологической симптоматики. Необходимо отметить, что терапия АСК ассоциировалась с увеличением частоты геморрагических инсультов (в среднем 2 на 1000 пролеченных больных). Еще одну группу высокого риска составляют больные с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей (АПАНК) и перемежающейся хромотой. Крупные проспективные исследования показали, что смертность больных АПАНК в 2-4 раза выше, чем в соответствующей по возрасту и полу популяции, и за 5-10 лет наблюдения умирает до 60% пациентов [11,12]. Непосредственной причиной смерти больных АПАНК в 75% случаев являются тромботические осложнения различной локализации. Мета-анализ 42 исследований [13], включивший в общей сложности 9214 больных с АПАНК, показал, что назначение антитромбоцитарной терапии снижало у этих пациентов суммарный риск развития сосудистых событий на 23% (р=0,004). При этом эффект антиагрегантов был практически одинаковым в группах больных, получавших в основном консервативное лечение (снижение относительного риска = 23%), и подвергнутых сосудистому шунтированию (снижение относительного риска = 22%) или эндоваскулярным вмешательствам на периферических артериях (снижение относительного риска = 29%). Наиболее изученными антитромбоцитарными препаратами у больных АПАНК являются АСК и клопидогрел. Прямое сопоставление их эффективности у больных с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов (АПАНК, недавние ИМ либо ишемический инсульт) было проведено только в одном рандомизированном исследовании – CAPRIE, 1996 г. [14]. При анализе всех больных, включенных в исследование, снижение суммарного риска развития сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта на фоне терапии клопидогрелом в течение 36 месяцев составило 8,7%, р=0,043. При отдельном анализе больных с АПАНК снижение относительного риска развития всех сердечно-сосудистых событий было более значительным и составило 23,8%, р=0,003. В соответствии с рекомендациями Европейского кардиологического общества, 2004 г. [3], Американской Коллегии врачей по заболеваниям грудной клетки (АССР), 2004 г. [2] и Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца АСС/АHA, 2005 г. [15] назначение антиагрегантов показано всем больным с АПАНК. Препаратом первого выбора должна являться АСК. Использование клопидогрела возможно в качестве эффективной альтернативы АСК, главным образом при непереносимости последней. Рутинная замена АСК на клопидогрел не рекомендуется, учитывая намного более высокую ее стоимость, а также незначительные преимущества в предотвращении сердечно-сосудистых событий (по мнению экспертов ACCP, результаты, полученные при анализе фрагмента единственного рандомизированного исследования (CAPRIE), не дают существенных свидетельств в пользу большей клинической эффективности клопидогрела в сравнении с АСК). Еще одним антитромбоцитарным препаратом, использующимся у больных АПАНК в странах Западной Европы и США, является ингибитор фосфодиэстеразы цилостазол. Его рекомендуется применять только для симптоматического лечения тяжелой перемежающейся хромоты у больных, не являющихся кандидатами для хирургического лечения или ангиопластики. При этом подчеркивается, что цилостазол является достаточно слабым антиагрегантом и не может использоваться с целью профилактики тромботических осложнений вместо АСК или клопидогрела [15]. Больные сахарным диабетом также являются группой высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Проявления атеротромбоза являются непосредственной причиной смерти у 80% больных с сахарным диабетом, из них 3/4 случаев связаны с ИБС [16]. Анализ девяти исследований у 4961 больного с сахарным диабетом показал, что снижение риска развития сосудистых осложнений при терапии антиагрегантами составляет всего 7%, что значительно меньше, чем среди других пациентов высокого риска (22%) [13]. Ни в одном из исследований прием антиагрегантов не увеличивал частоту кровоизлияний в стекловидное тело и сетчатку. Американская диабетологическая ассоциация (2006 г.) [17] рекомендует назначение антиагрегантов, и в первую очередь – АСК, всем больным диабетом с уже имеющимися макрососудистыми осложнениями (ИБС, ишемическая болезнь мозга или АПАНК). Применение АСК с целью первичной профилактики абсолютно показано больным старше 40 лет при наличии сопутствующих факторов риска (отягощенный семейный анамнез, гипертония, курение, гиперлипидемия или альбуминурия). Возможно назначение АСК и у пациентов в возрасте от 30 до 40 лет, имеющих дополнительные факторы риска (см. выше). Эффективность первичной профилактики АСК у больных диабетом более молодого возраста не изучалась. Следует также особо подчеркнуть, что длительный прием АСК не может быть рекомендован больным моложе 21 года из-за риска развития у них синдрома Рея. За последние 25 лет эффективность и безопасность АСК и других антиагрегантов в первичной и вторичной профилактике атеротромботических событий была установлена в 287 исследованиях, в которые вошло в общей сложности 212000 больных с различной патологией, включая острый коронарный синдром с подъемом и без подъема сегмента ST на ЭКГ, хроническую стабильную стенокардию, ишемический инсульт, периферический атеросклероз, а также артериальную гипертонию, сахарный диабет и другие серьезные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Мета-анализ этих исследований, проведенный группой экспертов Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002 г., показал, что прием антитромбоцитарных препаратов снижает суммарную частоту инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти на 22% [13]. Как уже было отмечено, АСК на сегодняшний день остается наиболее широко применяемым антитромбоцитарным препаратом. Ее достаточно принимать один раз в день. Эффективность АСК в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний показана для широкого диапазона доз: от 75 до 1500 мг. Назначение низких доз АСК (75-150 мг/сут.) для длительной терапии так же эффективно, как средних (160-325 мг/сут.) или высоких (500-1500 мг/сут.) [2,3,13]. При этом низкие дозы являются более предпочтительными для длительной терапии из-за меньшего ульцерогенного эффекта и отсутствия значимого влияния на синтез простациклина в сосудистой стенке. В «острых» клинических ситуациях, таких как нестабильная стенокардия, ИМ или ишемический инсульт, для обеспечения быстрого и полного угнетения тромбоксан-А2-зависимой агрегации тромбоцитов, начальная доза АСК должна составлять 162-325 мг. Возможность использования очень низких доз АСК (менее 75 мг/сут.) была изучена к настоящему времени лишь в трех рандомизированных исследованиях, по данным которых снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений составило только 13%. Таким образом, убедительных доказательств в пользу назначения АСК в дозе < 75 мг/сут. пока нет. При решении вопроса о назначении АСК следует учитывать как ожидаемую пользу от ее применения, так и риск геморрагических осложнений, в первую очередь – желудочно-кишечных кровотечений и геморрагических инсультов. У лиц с умеренным и высоким риском развития атеротромботических событий назначение АСК существенно улучшает течение заболевания, а потенциальная выгода от лечения значительно превышает угрозу кровотечений. Напротив, у больных с низкой вероятностью сердечно-сосудистых осложнений соотношение эффективности и безопасности может оказаться не в пользу АСК. Возможность использования АСК с целью первичной профилактики при относительно низком риске сердечно-сосудистых осложнений была изучена в шести рандомизированных исследованиях: американском исследовании врачей (PHS), 1989 г. [18], английском иссле