Подзолков В.И., Осадчий К.К. Применение b–адреноблокаторов (b–АБ) в медицине насчитывает уже без малого 50 лет. Впервые С. Powell и J. Slater применили b–АБ для блокады b–адренорецепторов еще в 1958 г., всего через десять лет после открытия R. Ahlquist самих рецепторов, а в 1964 г. B. Prichard и P. Gillam впервые сообщили о применении пропранолола при артериальной гипертензии (АГ). В дальнейшем были синтезированы новые препараты этого класса, значительно расширились области их применения. За исследования b–АБ J.W. Black в 1998 г. был удостоен Нобелевской премии. К настоящему времени b–АБ можно считать одними из наиболее хорошо изученных препаратов, с большим опытом по их применению. В 2004 г. Комитетом экспертов Европейского общества кардиологов был опубликовано соглашение по b–АБ, суммирующее имеющиеся на сегодня данные по данному классу препаратов [1]. Однако и по сей день существует ряд дискуссионных положений, касающихся терапии b–АБ, поэтому их изучение продолжается, преподнося подчас весьма неожиданные результаты. В настоящей публикации мы сосредоточили внимание на вопросах применения b–АБ при АГ, ИБС и ХСН. Фармакологические свойства b–АБ b–АБ представляют собой весьма гетерогенную в фармакологическом отношении группу препаратов, единственным общим свойством которых является способность к конкурентной обратимой блокаде b–адренорецепторов 1 и/или 2 типа. Таким образом фармакодинамические эффекты b–АБ обусловлены блокадой естественной адренергической стимуляции этих рецепторов. Основные механизмы действия b–АБ включают [1,2]: Антигипертензивное действие за счет снижения сердечного выброса; угнетения секреции ренина, образования ангиотензина II и альдостерона за счет блокады b1–адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек; блокады пресинаптических b–адренорецепторов, способствующих выделению норадреналина из симпатических нервных окончаний; снижением вазомоторной активности центральной нервной системы и перестройки барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса. Антиишемическое действие за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде на фоне снижения частоты сердечный сокращений (ЧСС), снижения сократимости миокарда и систолического артериального давления (АД); улучшения кровоснабжения миокарда на фоне удлинения диастолы и снижения внутримиокардиального напряжения. Улучшение функции желудочков за счет описанного выше антиишемического эффекта; блокады гистотоксического действия высоких концентраций катехоламинов (КА); угнетения опосредованного КА высвобождения свободных жирных кислот, нарушающих метаболизм кардиомиоцитов; восстановления количества b–адренорецепторов и снижения окислительного стресса. Антиаритмическое действие за счет снижения ЧСС, уменьшения спонтанной активации эктопических водителей ритма, замедления проведения и усиления рефрактерного периода в атрио-вентрикулярном узле, уменьшения влияния катехоламинов и ишемии и др. b–АБ обладают антифибрилляторной активностью. Описаны и иные механизмы действия b–АБ: уменьшение апоптоза, угнетение агрегации тромбоцитов и др. [3,4]. Выделяют b1–селективные (кардиоселективные) препараты, блокирующие преимущественно b1–адренорецепторы и неселективные b–АБ, блокирующие b1– и b2–адренорецепторы примерно в равной степени (табл. 1). b1–селективные b–АБ имеют ряд существенных преимуществ перед неселективными: они значительно меньше повышают периферическое сосудистое сопротивление, в большей степени уменьшают выраженность вазоконстрикторной реакции на КА и, следовательно, более эффективны у курильщиков, реже вызывают гипогликемию у больных сахарным диабетом (СД), реже вызывают синдром отмены. b1–селективные b–АБ более безопасны у больных с обструктивными заболеваниями легких, в меньшей степени изменяют липидный состав крови. Высказывается мнение, что антигипертензивное действие селективных b–АБ несколько выше, чем неселективных. Однако по мере увеличения дозировки b1–селективность уменьшается. В настоящий момент среди доступных b–АБ наибольшей b1–селективностью обладают бисопролол и небиволол. b–АБ различаются и по наличию внутренней симпатомиметической активности (ВСА), то есть способности наряду с блокадой одновременно и стимулировать b–адренорецепторы, а также по наличию дополнительных свойств, прежде всего вазодилатирующих (карведилол, небиволол). Важное значение имеет растворимость b–АБ в жирах и воде. По липофильности все b–АБ можно разделить на гидрофильные (атенолол, надолол, соталол), липофильные (метопролол, бетаксолол, пропранолол и др.) и амфофильные (бисопролол). Липофильные b–АБ характеризуются высокой биодоступностью и быстротой всасывания, относительно короткими периодами полувыведения, способностью проникать в ЦНС. Необходимо учитывать, что липофильные b–АБ могут накапливаться при поражениях печени, отрицательно взаимодействовать с рядом препаратов, обусловливать большую частоту побочных эффектов со стороны ЦНС. Но, с другой стороны, такие b–АБ более эффективны. В двух мета–анализах было показано, что у больных перенесших инфаркт миокарда (ИМ) только липофильные b–АБ без ВСА обладают кардиопротективным действием [5,6]. Гидрофильные b–АБ хуже абсорбируются, имеют большие периоды полувыведения, экскретируются почками. Поэтому при поражении почек возможно накопление этих препаратов. Особое место занимает бисопролол. Будучи амфофильным, то есть растворяющимся как в жирах, так и в воде, этот препарат имеет 2 пути элиминации – почечную экскрецию и печеночный метаболизм. Это обеспечивает большую безопасность применения у больных с сопутствующими поражениями печени и почек, пожилых больных, а также низкую вероятность лекарственного взаимодействия (с циметидином, барбитуратами, фенитоином, рифампицином и др.). В то же время сохраняются высокая биодоступность и фармакодинамические преимущества липофильных b–АБ. Основные побочные эффекты b–АБ представлены в таблице 2. Необходимо отметить, что многие побочные эффекты b–АБ обусловлены блокадой b2–адренорецепторов, что отчетливо проявляется при использовании неселективного b–АБ пропранолола. Применение высокоселективных b–АБ, таких как бисопролол, сопряжено с меньшим количеством побочных действий. b–АБ в лечении артериальной гипертензии В настоящее время b–АБ рассматриваются в качестве антигипертензивных средств первого ряда как зарубежными [7,8], так и отечественными рекомендациями [9].Мета–анализ 18 исследований b–АБ и диуретиков в малых и больших дозах, включивший 48 220 пациентов со средним сроком наблюдения около 5 лет, показал, что b–АБ, обеспечивая среднее снижение АД на 5–6 мм рт.ст., достоверно уменьшали риск инсульта и застойной сердечной недостаточности, тогда как влияние на общую смертность, сердечно–сосудистую смертность и частоту развития ИБС оказалось недостоверным [10].На сегодняшний день очевидно, что антигипертензивное действие присуще всем представителям этого класса препаратов [1], однако влияние на конечные точки отдельных препаратов может существенно различаться. В 1998 г. Messerli и соавт. [11] провели мета–анализ результатов рандомизированных испытаний b–АБ у больных старше 60 лет и обратили внимание на низкую антигипертензивную эффективность b–АБ у пожилых больных. В трех исследованиях атенолол был эффективным в 33–48% случаев, метопролол – в 22%, а пиндолол – в 28%. Интересно, что у 83% пожилых больных, включенных в рандомизированные исследования, использовался атенолол, и именно с этим, возможно, связан вывод о неэффективности b–АБ в этой группе пациентов. Ранее исследование MRC показало, что атенолол малоэффективен у пожилых больных с АГ, так как оказался неспособным снизить ни частоту коронарных событий, ни общую смертность и смертность от сердечно–сосудистых причин [12]. В то же время антигипертензивная эффективность бисопролола не зависела от возраста и составила 95% в группе пациентов моложе 60 лет и 91% у больных старше 60 лет [13]. 2005 г. принес новые данные, вызвавшие бурную дискуссию о месте b–АБ и, в частности, атенолола в современной антигипертензивной терапии. В рандомизированном исследовании ASCOT–BPLA, включавшем 19257 пациентов с АГ и минимум тремя факторами риска, сравнивались два режима терапии: амлодипином с добавлением при необходимости периндоприла и атенололом с добавлением при необходимости бендрофлуметиазида. Исследование было прекращено досрочно, так как было выявлено существенное преимущество терапии антагонистом кальция и ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ): в группе амлодипина частота инсульта была ниже на 23%, общая частота сердечно–сосудистых событий и вмешательств на 16%, а общая смертность – на 11%. Частота нефатального инфаркта миокарда снизилась недостоверно (на 10%). В то же время в группе атенолола частота возникновения новых случаев СД была достоверно выше (на 30%) [14] В недавно опубликованном мета–анализе 9 рандомизированных испытаний с участием атенолола было отмечено, что в 4 исследованиях (6825 пациентов) атенолол в сравнении с плацебо не влиял на общую смертность, сердечно–сосудистую смертность и частоту ИМ. При сравнении лечения атенололом с другими режимами терапии (5 исследований, 17671 пациент) были отмечены повышение общей смертности в группе атенолола (ОР 1,13), тенденция к увеличению частоты инсульта и сердечно–сосудистой смертности. Это позволило авторам высказать серьезные сомнения в принципиальной приемлемости атенолола как антигипертензивного препарата и как средства сравнения в многоцентровых контролируемых исследованиях антигипертензивной терапии [15]. Последующий более крупный мета–анализ [16], проведенный этой же группой авторов, включавший 13 контролируемых испытаний (105951 пациент), показал, что при терапии b–АБ по сравнению с другими препаратами относительный риск инсульта был на 16% выше, а при сравнении с плацебо риск инсульта на фоне лечения b–АБ снизился на 19%, что примерно вдвое ниже, чем было показано в предыдущих мета–анализах [10]. Полученные данные заставляют в очередной раз усомниться в правильности тезиса о том, что главная цель антигипертензивной терапии – снижение АД и именно это (независимо от эффекта выбранного препарата) определяет влияние лечения на различные конечные точки. Кроме того, это позволило известным экспертам в области АГ N. Kaplan и L. Opie поставить вопрос о пересмотре отношения к b–АБ и отнесении их к антигипертензивным препаратам третьей (!) линии [17]. Можно ли безоговорочно согласиться с этим мнением? Нам представляется, что полученные данные в отношении атенолола не могут быть перенесены на остальные b–АБ, несмотря на очевидный факт, что антигипертензивное действие является класс–эффектом данной группы препаратов. Во–первых, во многих исследованиях, включенных в мета–анализы, атенолол применялся 1 раз в сутки, что, как известно, не позволяет обеспечить стабильный 24–часовой контроль АД. Во–вторых, существенные фармакокинетические и фармакодинамические различия между отдельными b–АБ позволяют полагать, что более современные b1–селективные липофильные b–АБ могут быть гораздо эффективнее атенолола. В частности, бисопролол не только не уступает по своему антигипертензивному действию другим b–АБ, но по ряду показателей превосходит их. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET было показано, что бисопролол сопоставим с метопрололом по степени снижения АД в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень систолического АД и ЧСС при физической нагрузке. Таким образом, бисопролол оказался предпочтительнее метопролола при лечении АГ, в особенности у пациентов с гиперсимпатикотонией [18]. В исследовании BIMS сравнивалась антигипертензивная эффективность бисопролола и атенолола у курильщиков. Бисопролол и атенолол оказались эффективными в 80 и 52% случаев соответственно [19]. Антигипертензивное действие бисопролола не уступает таковому блокаторов кальциевых каналов (нифедипина) и иАПФ (эналаприла) [20,21]. Важно отметить, что в сравнительном рандомизированном исследовании, продолжавшемся 6 месяцев, бисопролол в дозе 10–20 мг/су