Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е. Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Механизм действия, селективность и внутренняя симпатомиметическая активность b-адреноблокаторов БАБ осуществляют высокоспецифическую конкурентную блокаду b-адренергических рецепторов миокарда, сосудов, других органов и тканей. Блокада b1-адренорецепторов миокарда приводит к снижению сократимости, угнетению возбудимости водителя ритма и уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС), замедлению скорости проведения импульса по проводящей системе сердца. С блокадой внесердечных b2-адренорецепторов связаны главным образом нежелательные эффекты терапии: периферическая вазоконстрикция, повышение тонуса мускулатуры бронхов, неблагоприятное влияние на метаболизм липидов и глюкозы, увеличение инсулинорезистентности. В основе классификации БАБ лежат два свойства: наличие или отсутствие кардиоселективности (способности избирательно блокировать b1-адренорецепторы миокарда) и наличие или отсутствие внутренней (собственной) симпатомиметической активности (способности наряду с блокадой активировать b-адренорецепторы). Селективная блокада b1-адренорецепторов приводит к снижению сердечного выброса на 20-25%. При этом периферическое сосудистое сопротивление возрастает в незначительной степени, так как отсутствует блокада периферических b2-адренорецепторов. Кардиоселективность обеспечивает несколько более выраженное влияние БАБ на диастолическое артериальное давление. В то же время отрицательный хронотропный эффект в покое и при физической нагрузке, а также снижение сердечного выброса при селективной и неселективной блокаде b-адренорецепторов выражены примерно в одинаковой степени. К подгруппе неселективных b-адреноблокаторов относятся пропранолол, надолол, соталол и др. Свойством кардиоселективности обладают бисопролол (Конкор), метопролол, атенолол, бетаксолол и др. Эти лекарственные препараты значительно реже, чем неселективные b-адреноблокаторы, вызывают побочные эффекты терапии и поэтому могут более широко применяться у больных со склонностью к бронхоспазму и нарушениями периферического кровообращения. Вместе с тем необходимо отметить, что свойство селективности является относительным и дозозависимым - по мере увеличения дозы селективного БАБ соотношение заблокированных b1 и b2-адренорецепторов сокращается. БАБ с внутренней симпатомиметической активностью не оказывают существенного влияния на ЧСС в состоянии покоя. Это свойство первоначально расценивалось как достоинство данной подгруппы БАБ. Однако впоследствии было показано, что способность улучшать прогноз больных, перенесших ИМ, определяется прежде всего отрицательным хронотропным действием БАБ. Препараты с внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол, пиндолол, ацебутолол и др.) не оказывают значимого влияния на риск сердечно-сосудистой смерти, что ограничивает сферу их клинического применения. Некоторые БАБ обладают вазодилатирующим эффектом. Механизмы сосудорасширяющего действия этой подгруппы БАБ различаются: карведилол вызывает снижение тонуса сосудов за счет блокады a1-адренорецепторов, целипролол - за счет стимуляции b2-адренорецепторов, небиволол - за счет усиления синтеза оксида азота в эндотелии. Бисопролол (Конкор) - b1-селективный БАБ без внутренней симпатомиметической активности. В терапевтических дозах бисопролол более селективен, чем бетаксолол, атенолол, метопролол [1]. В исследованиях с использованием связывания меченых лигандов с различными тканями, включая ткани органов человека, было показано, что сродство бисопролола к b1-адренорецепторам в 100 раз выше, чем к b2-адренорецепторам [2]. Поскольку бисопролол в терапевтических дозах почти не блокирует воздействия эндогенных катехоламинов на b2-адренорецепторы, он в меньшей степени, чем неселективные БАБ, влияет на кровоток в коже, печени, почках, не оказывает существенного влияния на тонус мускулатуры бронхов, кровоток и гликолитические процессы в скелетных мышцах, вследствие чего не снижает переносимость физических нагрузок. Бисопролол лишен таких неблагоприятных метаболических эффектов неселективных БАБ, как гипогликемия, гипокалиемия, увеличение уровня липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов плазмы [3]. Липофильность и гидрофильность b-адреноблокаторов БАБ существенно различаются по фармакокинетическим характеристикам. В зависимости от способности растворяться в жирах БАБ делятся на жирорастворимые (липофильные) и водорастворимые (гидрофильные). Жирорастворимые препараты быстро и почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, метаболизируются в печени и хорошо проникают через биологические мембраны, что обусловливает, в частности, их кардиопротективное действие. Липофильность определяет способность БАБ проникать через гематоэнцефалический барьер и связываться с центральными b1-адренорецепторами, а следовательно - влиять на тонус блуждающего нерва. Повышение тонуса вагуса под влиянием липофильных БАБ играет важную роль в формировании их антифибрилляторного эффекта. Водорастворимые БАБ в меньшей степени способны связываться с тканевыми структурами и не проникают через гематоэнцефалический барьер, мало метаболизируются в печени и выделяются в основном почками, поэтому при почечной недостаточности необходима коррекция их дозы. Биодоступность лекарственных препаратов зависит от уровня абсорбции для водорастворимых и метаболизма при первичном прохождении через печень для липофильных БАБ. Биодоступность пропранолола составляет не более 20-30%, метопролола - 40-50%, атенолола - 40-60%. Бисопролол обладает свойством амфифильности - способности растворяться как в липидах, так и в воде. После перорального приема бисопролол почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность препарата составляет 88-90%, что говорит об очень незначительном эффекте прохождения через печень [4]. Метаболизм бисопролола является исключительно окислительным, ведет к образованию биологически неактивных метаболитов и не зависит от генетически детерминированного полиморфизма окисления [4,5]. Связывание бисопролола с белками плазмы у здоровых добровольцев составляет примерно 35%, достоверных изменений этого показателя у пациентов с нарушенной функцией почек и печени не обнаружено [6]. Абсорбция и биодоступность препарата в дозовом интервале от 2,5 до 100 мг в сутки остаются стабильными. Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы носит линейный характер, индивидуальные и межиндивидуальные колебания ее невелики, что обеспечивает постоянное и предсказуемое терапевтическое действие препарата [4,7]. Клиренс бисопролола осуществляется в равных долях печенью и почками. Почками в неизмененном виде выводится примерно 50% препарата, остальные 50% превращаются в неактивные метаболиты [4,5]. При нарушении функции почек скорость выведения бисопролола зависит от клиренса креатинина, но лишь при тяжелой почечной недосточности и анурии отмечалось увеличение периода полувыведения препарата с 10,0 до 18,5 часов [6]. Не отмечено значимых фармакокинетических взаимодействий бисопролола с другими лекарственными препаратами [8,9,10]. Биодоступность бисопролола практически не меняется в зависимости от приема пищи [2,3]. Особенности метаболизма бисопролола (Конкора) определяют его клинические преимущества: возможность приема один раз в сутки, отсутствие необходимости коррекции дозы при патологии печени и почек, у пожилых пациентов, а также при совместном применении с другими лекарственными препаратами, высокая безопасность лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как СД, патология периферических артерий, ХОБЛ. Показания к применению b-адреноблокаторов Современные показания к назначению БАБ при патологии сердечно-сосудистой системы очень широки. Благодаря выраженному антиангинальному и антиишемическому действию БАБ применяются в лечении больных стабильной стенокардией всех функциональных классов, особенно в тех случаях, когда приступы стенокардии напряжения развиваются на фоне тахикардии и гипертензии. БАБ показаны больным с острыми формами ИБС - нестабильной стенокардией и ИМ, применяются для вторичной профилактики ИБС после перенесенного ИМ и хирургической реваскуляризации миокарда. БАБ обладают выраженным гипотензивным действием и поэтому применяются для лечения АГ. Несмотря на то, что в последние десятилетия в клиническую практику были внедрены новые классы препаратов, БАБ наряду с диуретиками по-прежнему занимают лидирующее положение среди антигипертензивных лекарственных средств. Одним из основных показаний к применению БАБ является аритмия. Составляя самостоятельный класс антиаритмических препаратов, БАБ применяются для лечения разнообразных нарушений ритма сердца желудочкового и наджелудочкового происхождения, а также для контроля ЧСС у больных с мерцательной аритмией. В последние годы БАБ стали применяться для лечения ХСН. Ослабление нейрогуморальной стимуляции сердца под влиянием БАБ не только не ухудшает сократимости миокарда, но даже способствует улучшению гемодинамики у больных с ХСН. Наиболее широкое применение в лечении сердечно-сосудистых заболеваний нашли БАБ, обладающие продолжительным периодом полувыведения, липофильностью, высокой кардиоселективностью, к которым относятся такие препараты, как бисопролол, бетаксолол, небиволол, метопролола сукцинат. b-адреноблокаторы в лечении больных инфарктом миокарда При назначении в первые часы ИМ БАБ могут уменьшить размеры зоны некроза и повреждения сердечной мышцы, смертность, риск реинфарктов. Лечение БАБ больных, перенесших ИМ, приводит к значимому снижению смертности, главным образом за счет уменьшения риска внезапной смерти, связанной с фатальными желудочковыми аритмиями. Доказано благоприятное влияние на прогноз следующих БАБ: селективных метопролола и бисопролола, неселективных тимолола, пропранолола и карведилола [11]. Все БАБ с доказанным влиянием на смертность и риск внезапной смерти являются липофильными. В экспериментах на животных показано, что именно липофильные БАБ, проникая через гематоэнцефалический барьер, оказывают опосредованное активирующее влияние на вагус. Этот эффект чрезвычайно важен для предотвращения фибрилляции желудочков и внезапной смерти у пациентов групп высокого риска [12]. БАБ, обладающие преимущественным влиянием на b1-адренорецепторы, реже вызывают побочные эффекты, поэтому для вторичной профилактики ИБС предпочтительным считается назначение липофильных селективных БАБ. В соответствии с современными рекомендациями, БАБ при отсутствии противопоказаний должны назначаться всем больным, перенесшим ИМ или ОКС. Основанием для этой рекомендации послужили данные о том, что у больных, перенесших ИМ, на фоне лечения БАБ снижение риска смерти составляет в среднем 25% [13,14,15]. Однако исследования последних лет показали, что не более трети больных ИМ действительно получают БАБ и даже кардиологи назначают БАБ при отсутствии противопоказаний не более чем в половине случаев ИМ [16,17]. Главной причиной недостаточного использования БАБ являются избыточные, неоправданные опасения развития побочных эффектов терапии. Так, в исследовании ССР (Cooperative Cardiovascular Project) было выявлено, что только 34% из 201752 больных ИМ, выписанных из стационаров, получали БАБ. Как и ожидалось, частота назначения БАБ была меньше у больных пожилого возраста, пациентов с ХСН, низкой фракцией выброса левого желудочка, ХОБЛ, СД. Через 2 года у пациентов, не имевших осложнений ИМ и получавших БАБ смертность была на 40% ниже по сравнению с пациентами, не получавшими БАБ. На те же 40% снижалась смертность у пациентов с ИМ без волны Q и у больных с сопутствующей ХОБЛ. У наиболее тяжелых больных (старших возрастных групп, при фракции выброса левого желудочка менее 20%), получавших БАБ, относительная редукция риска смерти была менее выраженной, но, учитывая высокий уровень смертности в этих подгруппах, абсолютное снижение ее было таким же, как и у больных без дополнительных факторов риска [18]. Сходные результаты были получены и в других исслед