Красницкий В.Б. Блокаторы медленных кальциевых каналов (БКК; синонимы: блокаторы кальциевых каналов, антагонисты кальция) относятся к одному из основных классов лекарственных средств, применяющихся при артериальной гипертонии (АГ). В практической деятельности врачу часто приходится выбирать, какому препарату следует отдать предпочтение при назначении терапии. При этом выбор оказывается достаточно широким. Выраженность их основного действия, особенности фармакодинамики, преимущества или, наоборот, негативный профиль воздействия в тех или иных клинических ситуациях, а также взаимодействие с препаратами других групп - все это имеет большое значение, и знание этих моментов позволяет решить проблему выбора. Неоднократно описанные в литературе негативные последствия применения БКК первого поколения, в основном у больных ИБС и СН, по-видимому, до сих пор препятствуют более широкому применению современных БКК, имеющих отличный от них фармакодинамический профиль и доказавших свою эффективность во многих исследованиях. Этому мешает и рутинное назначение больным АГ комбинированной терапии из препаратов других групп, без сомнения эффективных, но иногда уступающих БКК по набору так называемых плейотропных эффектов. БКК - довольно разнородная группа лекарственных препаратов. Они отличаются друг от друга по химической структуре, фармакодинамике, клиническим и возможным побочным эффектам. Основной механизм их действия - уменьшение поступления Са2+ через кальциевые L-каналы, чувствительные к БКК. Строго говоря, БКК не вступают в какой-либо антагонизм с ионами кальция и не блокируют кальциевые каналы, но влияют на их модуляцию, увеличивая и/или уменьшая продолжительность разных фаз состояния (фаза 0 - закрытые каналы, N1 и N2 - открытые каналы), и изменяя, таким образом, кальциевый ток. Как известно, сокращение гладкомышечных клеток сосудов зависит от концентрации Са2+ в цитоплазме, и если подавить трансмембранный вход Са2+, его количество в цитоплазме клетки и ее готовность к сокращению уменьшатся. Все БКК, расслабляя гладкие мышцы артериол, снижают АД и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). Из особенностей фармакокинетики БКК следует отметить то, что они метаболизируются в печени и выводятся в основном с мочой. При заболеваниях почек фармакокинетика БКК мало изменяется, тогда как при болезнях печени их период полужизни и биодоступность увеличиваются [1]. В литературе не отмечается эффекта привыкания к БКК. Это, по-видимому, объясняется тем, что длительное введение БКК не оказывает существенного влияния на плотность и чувствительность рецепторов к ним в кальциевых каналах. При длительном применении верапамила и дилтиазема наблюдается их кумуляция. При этом время полужизни верапамила и его активного метаболита норверапамила увеличивается в два раза (до 10 ч), хотя активность последнего составляет 1/8 активности верапамила [1]. В клинической практике применяются препараты 3 подгрупп: фенилалкиламины (верапамил), дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, исрадипин и др.) и бензодиазепины (дилтиазем). Поскольку верапамил и дилтиазем проявляют определенное сходство между собой, их часто объединяют в одну условную подгруппу «недигидропиридиновые». По одной из классификаций с учетом органоспецифичности (Singh, 1986) препараты этой объединенной группы относятся к БКК I типа, которые проявляют свое действие на сердце, сосуды и проводящую систему сердца. Дигидропиридиновые препараты относятся к БКК II типа с преимущественно сосудистым эффектом (всего по этой классификации различают 4 типа БКК). Между препаратами этих двух подгрупп действительно имеются существенные фармакодинамические различия и, в частности, в характере влияния на сердечно-сосудистую систему (табл. 1). Так, дигидропиридиновые БКК в отличие от верапамила и дилтиазема (проявляя свою сосудистую селективность) значительно снижают ОПСС, практически не влияют на проводимость сердца и очень слабо влияют на его сократительную функцию. В подгруппе дигидропиридинов по своим улучшенным (по сравнению с нифедипином) характеристикам выделяются препараты длительного действия, в частности, амлодипин (Нормодипин). Главной его особенностью с точки зрения клинического применения является большая продолжительность действия (Т1/2 равен 35-50 ч). Его сывороточная концентрация и эффект нарастают в течение 5-7 дней лечения [2]. Действие амлодипина проявляется медленно, так как растворимость в жирах в 3-4 раза ниже, чем у нифедипина. Кроме того, он обладает в небольшой степени также свойствами дилтиазема, поскольку частично связывается с его рецепторами [1]. Антигипертензивная эффективность Монотерапия БКК в равной степени эффективна при мягкой и умеренной АГ [2]. В многочисленных плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях была показана хорошая эффективность БКК при лечении АГ. Антигипертензивный эффект БКК дозозависимый. Так, в ранних исследованиях при использовании средних и высоких доз разных препаратов (верапамил, дилтиазем, нифедипин, риодипин) систолическое АД (САД) снижалось приблизительно на 20-30 (до 40) мм рт.ст., диастолическое (ДАД) - на 10-20 мм рт.ст. При этом разница в эффективности этих препаратов между собой либо не достигала уровня достоверности, в том числе при длительном лечении [3], либо снижение АД было более выраженным при лечении нифедипином [4,5]. По данным сравнительных исследований, БКК снижают АД, по крайней мере, столь же эффективно, как b-блокаторы и диуретики, а также иАПФ [6-8]. В недавнем крупном исследовании ALLHAT (33357 больных) амлодипин продемонстрировал равную антигипертензивную активность при сравнении с хлорталидоном и лизиноприлом. Разница состояла лишь в том, что хлорталидон лучше снижал систолическое давление, а амлодипин - диастолическое. Вместе с тем профиль снижения АД в качестве результата лечения в группе амлодипина оказался более приемлемым, т.е. число случаев повышения или чрезмерного снижения АД в этой группе было меньше, чем в других [8]. Влияние на сердечно-сосудистую систему Все БКК вызывают расширение артериол и коронарных артерий. В большей степени это свойство присуще препаратам подгруппы дигидропиридинов. Характерным для них, если они применяются в терапевтических дозах, является отсутствие или слабое влияние на сократимость и функцию проводимости сердца. Особенного внимания в этом отношении заслуживают долгодействующие препараты амлодипин и фелодипин. По гемодинамическому эффекту амлодипин (Нормодипин) близок другим дигидропиридинам - никардипину и нисольдипину и отличается от верапамила и дилтиазема. Препарат снижает АД, ОПСС и увеличивает сердечный индекс и ЧСС. При длительном применении реакция ЧСС уменьшается. Отрицательный инотропный эффект при применении амлодипина менее выражен и наступает позже, чем у нифедипина [1]. Рефлекторное повышение симпатического тонуса в большей степени выражено при лечении дигидропиридиновыми БКК, особенно нифедипином. Недигидропиридиновые БКК, напротив, замедляют ЧСС. Они также вызывают снижение сократимости миокарда (отрицательный инотропный эффект) и замедление проводимости сердца. Расширяя периферические сосуды, БКК могут увеличить венозный возврат и сердечный выброс, т.е. увеличивать преднагрузку. Этот эффект необходимо учитывать у больных АГ, у которых имеется гипертрофия миокарда и диастолическая дисфункция ЛЖ. Показано, что БКК не улучшают диастолическую функцию. Однако их влияние на скорость расслабления ЛЖ сложное. Расслабление желудочков регулируется на разных уровнях, поэтому даже один и тот же препарат может влиять на него по-разному [2]. Например, у больных АГ и ИБС наполнение и опорожнение ЛЖ могут улучшаться за счет уменьшения зон дискинезии вследствие антиишемического действия и снижения постнагрузки, как это наблюдается при лечении дигидропиридинами длительного действия (амлодипин (Нормодипин), фелодипин и др.). Так, показано, что никардипин способен уменьшать степень диастолической дисфункции [9], и данное свойство может быть присуще другим дигидропиридинам, которые сходны с ним по гемодинамическому эффекту. Влияние на сердечно-сосудистые осложнения По данным нескольких крупных сравнительных исследований с применением недигидропиридинов - верапамила и дилтиазема (INVEST, NORDIL, CONVINCE, VHAS) с общим числом 51473 пациента и в трех сравнительных исследованиях с применением дигидропиридинов длительного действия, а именно, нифедипина ГИТС, амлодипина, фелодипина и исрадипина (STOP-2, ALLHAT, INSIGHT) с общим числом пациентов 37238, было показано, что БКК в сравнении с другими антигипертензивными препаратами основных классов (диуретики, иАПФ и b-адреноблокаторы), приблизительно в одинаковой степени снижали АД и частоту возникновения «больших сердечно-сосудистых осложнений» (ССО), включая ИМ, мозговой инсульт (МИ) и смерть от сердечно-сосудистых причин [10]. Профиль воздействия амлодипина на сердечно-сосудистую систему сравнительно с БКК первого поколения имеет существенные отличия (табл. 1). Установлено, что дигидропиридины длительного действия снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых больных [11]. В шведском исследовании STOP (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension), в котором участвовало 6614 пациентов, было продемонстрировано, что лечение фелодипином или исрадипином по эффективности и влиянию на смертность не отличалось от схемы лечения, включавшей диуретик и/или b-блокатор, либо ингибитор АПФ (эналаприл или лизиноприл). Однако в группе БКК риск развития ИМ и СН был выше, чем у больных, принимавших иАПФ [12]. В свою очередь, в исследовании THOM (1993 г.) у непожилых больных АГ (средний возраст 55 лет) была продемонстрирована хорошая переносимость и безопасность длительного (средний период наблюдения 4,4 года) лечения амлодипином. В крупном исследовании INVEST на 22576 больных, страдающих АГ и ИБС, сравнивалось лечение верапамилом и атенололом. Результаты исследования показали, что лечение верапамилом SR также эффективно уменьшает смертность и риск ССО, как и атенолол. Однако при оценке суррогатных клинических точек в группе верапамила отмечалось более выраженное снижение частоты приступов стенокардии и достоверно реже регистрировались новые случаи сахарного диабета [7]. Как известно, применение БКК короткого действия при ИМ увеличивает смертность. Кроме того, как показали В.М. Psaty и соавт. (1995), применение дигидропиридинов короткого действия увеличивает риск развития ИМ у больных АГ по сравнению с терапией диуретиками и b-блокаторами. С другой стороны, по данным другого исследования дилтиазем и верапамил могут снижать риск повторного инфаркта у больных с впервые возникшим ИМ без зубцов Q, которым противопоказаны b-блокаторы [Ryan и соавт., 1999]. В настоящее время признано, что БКК не улучшают общую выживаемость после ИМ [2]. Вместе с тем признается, что нужны дальнейшие исследования с новыми длительнодействующими БКК. На основании приведенных данных можно сделать вывод, что у больных АГ и ИБС стабильного течения применение длительно действующих БКК уступает по своему влиянию на ССО ингибиторам АПФ, но в определенной части случаев, в особенности, если учитывать их адекватный антигипертензивный и антиангинальный эффекты, а также метаболическую нейтральность, может иметь преимущество перед препаратами других групп. Влияние на толерантность к физической нагрузке При АГ наблюдается снижение физической работоспособности. Это очень важный вопрос, поскольку переносимость физической нагрузки существенно влияет на самочувствие больных АГ, их активность в повседневной деятельности и качество жизни. Улучшение переносимости физической нагрузки на фоне применения БКК в основном связывают с положительными гемодинамическими эффектами. При однократном приеме и в условиях длительного лечения препаратами этой группы отмечаются следующие эффекты: относительное уменьшение ЧСС, систолического АД, ДП и сосудистого периферического сопротивления. Снижение темпа прироста показателей нагрузки сердечно-сосудистой системы и потребности в кислороде при физической