при артериальной гипертонии Небиеридзе Д.В. Одной из важных задач антигипертензивной терапии становится коррекция дисфункции эндотелия (ДЭ), часто встречающейся при АГ. Согласно современным представлениям, эндотелий представляет собой монослой клеток, выстилающий внутреннюю поверхность сосудов, который является аутокринным, паракринным и эндокринным органом с многочисленными регуляторными функциями. Общая масса эндотелия у человека колеблется в пределах 1600–1900 г, что больше массы печени. Эндотелий участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтеза факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции [1]. Барьерная функция эндотелия в организме сводится к поддержанию гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных процессов: тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция), анатомического строения сосудов (ремоделирование/ингибирование факторов пролиферации), гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов), местного воспаления (выработка про– и противовоспалительных факторов). Таким образом, эндотелий регулирует не только тонус сосудов, но и другие важные функции. Дисфункция эндотелия – это прежде всего дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов (простациклин, тканевой активатор плазминогена, С–тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора) и вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов (эндотелин, супероксид–анион, тромбоксан А, ингибитор тканевого активатора плазминогена) [2]. Cреди биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является NO. Открытие ключевой роли NO в генезе ССЗ было удостоено Нобелевской премии в 1998 г. Было установлено, что в нормальных физиологических условиях NO служит не только мощным вазодилататором, но и тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищая, таким образом, сосудистую стенку от патологической перестройки с последующим развитием атеросклероза и атеротромбоза [3,4]. Таким образом, в нормальных физиологических условиях NO является антиатерогенным фактором. NO образуется из аминокислоты L–аргинина под действием фермента NO–синтазы. Непосредственно в эндотелии NO образуется из эндотелиальной NO–синтазы – еNOS. При дефиците NO происходит не только ослабление вазодилатации, но и запускаются процессы ремоделирования сосудистой стенки, адгезии и агрегации тромбоцитов и моноцитов, т.е. инициируются процессы атеросклероза и атеротромбоза [5,6]. Таким образом, дефицит NO становится проатерогенным фактором. В настоящее время ДЭ рассматривается как ранняя фаза развития атеросклероза и атеротромбоза [7,8]. К дефициту NO могут привести известные ФР атеросклероза: АГ, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, курение. ДЭ рассматривается в качестве универсального механизма реализации атерогенного влияния различных ФР атеросклероза [9,10]. Согласно теории Dzаu и Gibbons, все перечисленные ФР ведут к повреждению эндотелия сосудов, к хроническому дефициту NO и, как следствие, запуску целого каскада явлений, ведущих к атеросклерозу, атеротромбозу и возникающих на их основе осложнений (рис. 1). Дисфункция эндотелия при АГ у человека установлена для периферических, коронарных и почечных артерий [11,12,13]. Ряд авторов рассматривают ДЭ как основной механизм становления АГ [14]. Возникает закономерный вопрос: если существует взаимосвязь между АГ и ДЭ, то означает ли это, что коррекция АГ автоматически приведет к улучшению эндотелиальной функции? Ряд авторов считает, что антигипертензивные препараты должны не только адекватно снижать АД, но и корригировать ДЭ [7]. Тем более, что, как правило, врачи в реальной клинической практике поздно начинают корригировать ФР, когда они уже в течение длительного времени влияют на организм, когда механизм ДЭ уже запущен и, следовательно, процессы атеросклероза и атеротромбоза развиваются. Поэтому требуется коррекция не только АГ, но и ДЭ. Фактически это означает, что снижение АД без коррекции ДЭ не может считаться успешно решенной клинической задачей. Таким образом, коррекция ДЭ приобретает клиническое значение. Если препараты обладают не только антигипертензивным эффектом, но и корригируют ДЭ, восстанавливая NO, то они должны обладать дополнительным антиатерогенным действием и более эффективно предупреждать сердечно–сосудистые осложнения, чем средства, не обладающие такими свойствами. На клиническое значение ДЭ и ее коррекции впервые было указано в последних Европейских рекомендациях по контролю АГ. Методы оценки состояния эндотелиальной функции На сегодняшний день существует два основных подхода к оценке эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса: инвазивный и неинвазивный. При инвазивном способе в коронарные сосуды вводится ацетилхолин, который вызывает эндотелийзависимое расширение сосудов, однако этот способ оценки состояния эндотелия дорогостоящий и не всегда доступный. Его нецелесообразно применять для мониторинга изменений функции эндотелия под влиянием проводимого лечения. Поэтому все большее распространение получают неинвазивные методы. Эти методы относительно просты и не представляют значительного риска или дискомфорта для человека. Celermajer и соавт. [15] была предложена модификация метода с использованием потокзависимой вазодилатации в условиях реактивной гиперемии плечевой или бедренной артерий, а при изучении эндотелийнезависимой вазодилатации – сублингвальный прием нитроглицерина. Метод основан на способности эндотелия высвобождать NO в условиях реактивной гиперемии. Дилатацию оценивали по изменению диаметра артерий с помощью ультразвука высокого разрешения. Данный метод дает возможность неинвазивной оценки эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД). Реактивная гиперемия моделируется манжеточной окклюзией плечевой артерии на 4–5 минут. Оценка вазодилатации проводится ультразвуковым сосудистым датчиком высокого разрешения (7 МГц) по изменению диаметра сосуда. В норме плечевая артерия расширяется на 0,2–0,5 мм. По оценкам экспертов, средняя ошибка метода составила 0,04 мм, а максимальная ошибка не превышала 0,1 мм. Эти данные послужили основанием для более широкого внедрения метода. Показано, что прирост диаметра плечевой артерии на 4–8% существенно превышает фоновую вариабельность показателя. В клинических исследованиях на больших когортах больных увеличение диаметра артерии на 2% в результате лечения является достаточным, чтобы судить об улучшении ЭФ. В настоящее время метод нашел широкое применение не только за рубежом, но и в России. В качестве потенциальных маркеров дисфункции эндотелия рассматривается несколько субстанций, продукция которых может отражать функцию эндотелия: тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, тромбомодулин, фактор Виллебрандта, уровень стабильных метаболитов NO (нитратов и нитритов) в сыворотке крови или моче, а также косвенная оценка уровня и/или активности NO–образующего фермента – eNOS. Основным недостатком оценки ЭФ являются четкие диагностические критерии ДЭ, которые не позволяют оценить степень выраженности ДЭ и динамику состояния ЭФ на фоне лечения антигипертензивными препаратами. Однако, как подчеркивается в последних Европейских рекомендациях по контролю АГ, вскоре ожидается появление таких критериев. Возможности коррекции ДЭ На сегодняшний день существует множество данных свидетельствующих об улучшении ЭФ на фоне применения различных классов антигипертензивных препаратов. При этом, механизм влияния на эндотелий различен. Исследования по изучению влияния b–блокаторов на ЭФ связано прежде всего с суперселективным b–блокатором небивололом. Этот препарат единственный из b–блокаторов обладает дополнительным вазодилатирующим эффектом за счет увеличения синтеза NO [16]. Данные зарубежных и отечественных исследований убедительно свидетельствуют об улучшении ЭФ при лечении небивололом лиц с АГ [17,18]. In vivo и in vitro было доказано, что небиволол вызывает вазодилатацию, воздействуя на систему L–аргинин – NO [19,20], так как введение ингибитора NO–синтазы – L–NMMA блокировало вазодилатирующий эффект небиволола. Более точный механизм потенцирования системы L–аргинин – NO пока неизвестен, но, как показали экспериментальные исследования, он не связан с блокадой b1–адренорецепторов. Нами проведено собственное исследование по изучению антигипертензивной эффективности небиволола (Небилет® фармацевтической компании «Берлин–Хеми») и его влияния на ЭФ. При этом оценка ЭФ проводилась на основании изучения ЭЗВД и биохимических маркеров: активности eNOS в культуре клеток и уровня стабильных метаболитов NO в сыворотке крови. В открытом сравнительном перекрестном рандомизированном исследовании указанные эффекты Небилета® сравнивались с одним из наиболее изученных и широко применяемых b–блокаторов – метопрололом, эффективность которого была доказана в крупномасштабных исследованиях у различных категорий больных – с АГ, ИБС, сердечной недостаточностью. В исследование было включено 30 мужчин 35–65 лет с АГ I–II степени и факторами риска, отобранных из случайной выборки неорганизованной популяции, которые попеременно в течение 12 недель получали Небилет® (5 мг в сутки) или метопролол (50–150 мг в сутки). В ходе исследования было выявлено, что Небилет® и метопролол достоверно снижали уровень как систолического, так и диастолического АД (рис. 2). Вместе с тем, терапия Небилетом® в отличие от лечения метопрололом приводит к улучшению ЭФ. Анализ динамики ЭЗВД показал, что на фоне терапии Небилетом® этот показатель достоверно увеличился с 10,2 до 16,5% (р<0,05). Достоверной динамики ЭЗВД на фоне терапии метопрололом не выявлено (рис. 3,4). Увеличение ЭЗВД на фоне терапии Небилетом® сопровождалось достоверным повышением активности eNOS в культуре клеток и повышением уровня стабильных метаболитов NO в сыворотке крови (рис. 5,6). В течение всех 12 недель терапии отмечалась хорошая переносимость обоих препаратов. Таким образом, при равной антигипертензивной эффективности Небилета® и метопролола лишь Небилет® приводил к улучшению эндотелиальной функции (ЭФ) – достоверно повышал активность eNOS, уровень стабильных метаболитов NO и увеличивал ЭЗВД. Указанные качества Небилета® позволяют широко использовать его в клинической практике. Так, например при АГ с сопутствующими ФР (которые часто встречаются при АГ) из b–блокаторов предпочтение должно быть отдано Небилету®, поскольку и курение, и нарушение липидного обмена, и СД вызывают ДЭ. С учетом его метаболической нейтральности Небилет® можно достаточно широко применять у больных с сочетанием АГ и метаболических нарушений и СД. Кроме того, в Российском исследовании было показано, что на фоне применения Небилета® отмечались благоприятные сдвиги в показателях углеводного обмена у больных с метаболическим синдромом [21]. В другом российском исследовании Небилет® оказывал антипротеинурический эффект у больных СД 1 типа с нефропатией [22]. Параллельно у этих больных происходило улучшение ЭФ. Таким образом, можно рассчитывать на замедление прогрессирования нефропатии у больных СД при применении Небилета®. Дополнительный вазодилатирующий эффект Небилета® за счет увеличения продукции NO позволяет применять этот препарат при АГ с сопутствующим периферическим атеросклерозом (например, при перемежающейся хромоте). Препарат очень удобен для применения: не требует титрования дозы (стандартная эффективная доза – 5 мг) и в отличие от других b–блокаторов практически не имеет феномена отмены. Очень важное практическое значение имеют результаты крупномасштабного многоцентрового исследования по изучению эффективности Небилета у больных с сердечной недостаточностью [23]. В это рандомизированное плацебо–контролируемое исследование было включено 2128 пациентов с сердечной недостаточностью: 1067 в группу лечившихся Небилетом® (титрование дозы от 1,25–10 мг однократно в сутки) и 1061 в гр