Арушанян Э.Б. Актуальность проблемы В последние годы в мировой науке чрезвычайно возрос интерес к изучению клинических возможностей мелатонина (МТ), который является естественным гормоном крошечной мозговой железы эпифиза и обладает широким спектром биологической и фармакологической активности. Среди прочего теперь убедительно обоснована целесообразность его использования в различных областях соматической медицины, в частности, при лечении заболеваний желудочно–кишечного тракта и сердечно–сосудистой системы [8,9]. При этом следует подчеркнуть, что успешному продвижению МТ в отечественную экспериментальную и клиническую практику, безусловно, способствовало появление на российском фармацевтическом рынке лекарственного препарата Мелаксен, производимого компанией Unipharm, Inc (США). Наряду с несомненными возможностями МТ в клинике внутренних болезней, сегодня он все чаще интересует исследователей в качестве нейротропного средства. Еще в середине 80–х годов прошлого века на кафедре фармакологии Ставропольской медицинской академии мы приступили к систематическому (и во многом приоритетному) изучению психотропных свойств гормона. Как было экспериментально обосновано, в дополнение к установленному уже тогда гипногенному действию он обладает мягким противотревожным и антидепрессивным эффектами. Вместе с тем в последнее время стало появляться все больше доказательств в пользу наличия у МТ еще и способности МТ улучшать познавательную (когнитивную) деятельность головного мозга. Исходя из этого нами был сделан вывод о возможности его использования в качестве перспективного ноотропного средства [3]. Ниже суммируются основные, в том числе недавно полученные, экспериментальные и клинические факты в пользу данного положения. Известно, что расстройства познавательной деятельности в виде ухудшения памяти и обучения, дефектов в сфере восприятия, ведущие к ослаблению интеллекта, не только широко распространены, но имеют тенденцию к устойчивому росту в современном обществе. Связано это прежде всего с удлинением срока жизни людей в индустриально развитых странах, а потому и естественным увеличением доли пожилых с присущими им когнитивными нарушениями. Существенный вклад в актуальность проблемы вносят также распространенность хронического стресса, возрастание случаев нейродегенеративной патологии в виде болезней Альцгеймера и Паркинсона, учащение цереброваскулярных эксцессов с формированием инсульта и постишемического синдрома. Наконец, не уменьшается частота черепно–мозговых травм (в родах, при физическом насилии) и разных видов нейроинтоксикации в результате инфекционного, химического, радиационного и других токсических поражений мозга. Указанные сведения превращают борьбу с такого рода церебральной патологией в чрезвычайно важную медицинскую и социальную проблему. Для оптимизации познавательных процессов в настоящее время предложен широкий круг лекарственных препаратов, называемых ноотропными. Тем не менее активный поиск новых средств с подобными свойствами остается в фокусе интересов исследователей самых разных специальностей, чем, среди прочего, объясняется и необыкновенное внимание, проявляемое сегодня к изучению ноотропной активности МТ. Способность МТ оказывать прямое действие на мозг Основное влияние на мозговые процессы, несомненно, оказывает МТ, секретируемый пинеалоцитами – специфическими клеточными элементами эпифиза. И хотя источником МТ в организме, кроме того, являются клетки самых различных периферических тканей (желудочно–кишечного тракта, сетчатки, крови и др.), его высокая плазменная концентрация зависит в первую очередь от эпифизарной активности. Это подтверждается тем фактом, что хирургическое удаление эпифиза приводит к резкому подавлению ночного подъема уровня МТ в крови [53]. При этом для биологии и фармакологии МТ чрезвычайно важно, что максимум его секреции у человека и животных, ведущих не только дневной, но и ночной образ жизни, приходится на темное время суток, а минимум – происходит на свету. Таким путем, ритмически модулируя функцию церебральных структур, периферических органов и эндокринных желез, МТ организует суточные (циркадианные) колебания работы всего организма в целом и познавательной деятельности, в частности. МТ, секретируемый пинеалоцитами, поступает в богатое капиллярами сплетение, окружающее эпифиз, а затем и в общее кровеносное русло. Существенно, что значительное количество МТ попадает, кроме того, в цереброспинальную жидкость третьего желудочка. Последнее обстоятельство имеет особое значение, поскольку позволяет ему легко распределяться непосредственно в мозговых тканях, избегнув метаболических превращений в печени. В силу высокой липофильности и хорошей проходимости через гематоэнцефалический барьер введенный извне экзогенный МТ, попав в общий кровоток, быстро (спустя уже несколько минут) и в ощутимых количествах обнаруживается в мозге [56]. Согласно результатам радиоиммунных определений МТ, оказавшийся в мозговой ткани, быстро проникает в нейроны и глиальные элементы, связываясь со специфическими рецепторами на клеточных мембранах, а также диффузно распределяясь внутри клеток. Цитозольный МТ может влиять на рецепторный аппарат клеточных ядер и непосредственно взаимодействовать с некоторыми метаболитами и ферментами, меняя, например, систему оксидантной защиты клеток или гомеостаз ионов кальция. В реализации мембранотропных и геномных эффектов МТ заинтересованы рецепторы двух (1–го и 2–го) типов с разными функциональными свойствами, которые обнаруживают чувствительность к специфическим агонистам и антагонистам МТ типа лузиндола [18,19,44]. МТ рецепторы описаны в различных образованиях головного мозга. Значительная плотность высокоаффинных участков связывания гормона обнаружена в структурах, участвующих в организации высшей нервной деятельности и поведения, эндокринных функций. Наиболее богаты ими кора больших полушарий, гипоталамические ядра, амигдала, знаменательна также большая рецепторная плотность в супрахиазматических ядрах, ответственных за суточный периодизм [63]. Принимая во внимание особую роль в обеспечении когнитивных процессов (и в первую очередь памяти) старой коры или гиппокампа, необходимо подчеркнуть высокое содержание здесь различных типов МТ рецепторов. С их помощью МТ контролирует возбудимость и синаптическую пластичность в различных областях структуры (полях СА1–СА4, зубчатой извилине). В частности, системное применение либо местная аппликация МТ в ткань гиппокампа заметно отражаются на ритмической активности его клеток, и подобное действие устраняется специфическим антагонистом МТ лузиндолом [30,47,68]. Таким образом, эпифизарный мелатонин обладает достаточными возможностями для непосредственного вмешательства в деятельность клеток головного мозга. Влияние МТ на познавательную деятельность Один из основных моментов обсуждаемой проблемы – возможность воздействия МТ на процессы памяти. Существование у гормона мнемотропных свойств, легче выявляемых в условиях мозговой патологии, подтверждается целым рядом фактов. Известно, что уровень плазменного МТ у человека прямо зависит от возраста. По мере старения наблюдается постепенное ослабление секреторной активности эпифиза и к 45–50 годам концентрация его в крови существенно падает (см. ниже). Поэтому вполне объяснимы результаты нашего исследования, когда хроническое назначение низких доз препарата Мелаксен (около 1 мг) молодым (в возрасте 19–22 лет) людям, хоть и несколько улучшало зрительную и слуховую память, но не приводило к ее статистически достоверному росту. Однако спустя 2 недели после отмены препарата обнаружился любопытный факт: у испытуемых наблюдалось значимое увеличение объема памяти по сравнению с контрольной группой лиц, получавших плацебо (рис. 1) [6]. В то же время МТ оказался способен оптимизировать память и другие когнитивные функции даже у больных с выраженной нейродегенеративной патологией типа болезни Альцгеймера. Длительное (от 1 до 4 месяцев) его назначение таким пациентам (6 мг ежедневно) приводило к улучшению различных когнитивных показателей и параметров ночного сна [14,22]. В этой связи чрезвычайно демонстративно описание редкого случая, когда эпифизарный гормон в сочетании с традиционной фармакотерапией очень долго (36 месяцев!) назначался одному из двух гомозиготных близнецов, страдавших одинаковой тяжести генетически обусловленной болезнью Альцгеймера. В итоге после окончания курса лечения у этого больного констатировали умеренное улучшение памяти и более легкий вариант заболевания, чем у его брата [21]. Как установлено в исследованиях на людях, оптимизирующее влияние МТ на познавательную деятельность мозга может зависеть от стимуляции не только памяти, но и процессов восприятия. Известно, что возрастное ухудшение когнитивных функций проявляется среди прочего в снижении остроты зрения и слуха. Судя по результатам нашего изучения ретинальной светочувствительности методом компьютерной кампиметрии у группы лиц старше 50 лет, 2–недельные приемы препарата Мелаксен (в дозе 3 мг) способствовали достоверному снижению порога яркостной чувствительности как на периферии, так и в центральной областях сетчатки глаза (рис. 2) [7]. Данные пока ограниченных клинических испытаний лечебных возможностей МТ при нарушении познавательной деятельности мозга уточняют и убедительно аргументируют результаты многочисленных исследований на животных. В экспериментальной психофизиологии для оценки процессов памяти и обучения у мелких лабораторных грызунов (мыши, крысы) в последние годы наиболее корректным методом признается использование водного лабиринта Морриса. Животное, помещенное в резервуар с водой, который разделен перегородками с изредка открывающимися в них отверстиями, по мере тренировок должно находить наиболее оптимальную траекторию движения к спасательной площадке. Как свидетельствуют наши предварительные наблюдения, повторное введение МТ (1 мг/кг) крысам облегчало приобретение избегательного навыка, улучшая память, судя по ускорению ориентации в лабиринте. Затрачивая меньше времени на поиск безопасной ситуации, чем особи контрольной серии, получавшие инъекции физиологического раствора, они к тому же реже совершали ошибки. Прямо противоположные данные были получены в экспериментах на крысах с удаленным эпифизом. По сравнению с ложно оперированными животными после эпифизэктомии отмечалось увеличение латентности ответов с ростом числа ошибочных действий. Аналогичные результаты, полученные посредством указанной экспериментальной методики, представлены и другими исследователями, которые разными способами моделировали органическое поражение мозга. С этой целью крысам интрацистернально вводили нейротоксин азиридин, избирательно повреждающий холинергические нейроны в ростральных мозговых структурах, либо инъецировали в гиппокамп нейротоксический b–амилоид для моделирования болезни Альцгеймера. В обоих случаях в водном лабиринте регистрировались грубые поведенческие нарушения, совпадавшие с нейродегенеративными явлениями в мозге. Хронические (10–14 дней) инъекции МТ в широком диапазоне доз (от 0,1 до 10 мг/кг) способствовали улучшению обучения и пространственной памяти с одновременным ограничением патохимических сдвигов в мозговой ткани [15,60]. Сходный защитный эффект МТ демонстрировал в случае контузионной травмы мозга у крысят и при моделировании амнезии у мышей введением D–галактозы [49,61]. От представленных сведений практически не отличаются факты, полученные с помощью иных экспериментальных подходов в виде регистрации условнорефлекторного пассивного избегания и поведения в приподнятом крестообразном лабиринте. Если когнитивные расстройства моделировали у мышей хроническим введением этанола либо внутримозговыми инъекциями хлорида алюминия, а у крыс путем церебральной ишемии, то и в этих условиях МТ предупреждал и/или значимо ослаблял поведенческие и биохимические нарушения [28,52,71]. Следовательно, в исследованиях на людях и в опытах на животных представлено достаточное число доказательств в пользу того, что МТ об