Карпов Ю.А. Б локаторы b-адренергических рецепторов широко используются в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. По последним данным, b-блокаторы занимают 4-ю позицию среди наиболее назначаемых в США препаратов, - около 44 миллионов назначений ежегодно. Наряду с их использованием при различных формах ИБС, нарушениях ритма сердца, гипертрофической кардиомиопатии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), в основном речь идет о применении в качестве антигипертензивной терапии. Популярность b-блокато-ров (Конкор и др.) во многом связана с их доказанной эффективностью в рамках вторичной профилактики у больных после инфаркта миокарда (ИМ), несомненным антиангинальным эффектом, выраженным антиаритмическим действием при тахиаритмиях и в последнее время многочисленными данными об улучшении долгосрочного прогноза у больных с ХСН [1]. А вот целесообразность применения b-блокаторов в качестве препаратов первой линии для лечения неосложненной артериальной гипертонии (АГ) в ряде публикаций была недавно поставлена под сомнение [2-4]. И это при том, что b-блокаторы были одними из первых гипотензивных препаратов, влияние которых на отдаленный прогноз у больных с АГ изучалось еще в плацебо-контролируемых исследованиях, и они входили неизменно в число препаратов для первоочередного назначения при АГ, согласно рекомендациям как международных, так и национальных экспертов по АГ [5,6]. Какая позиция отведена b-блокаторам авторитетными экспертами в новых Европейских рекомендациях по АГ летом 2007 г. [7]? Механизм антигипертензивного действия Несмотря на длительное изучение, механизм антигипертензивного действия b-блокаторов не совсем ясен [8]. Предполагается, что снижение АД опосредуется через различные механизмы: под их влиянием уменьшается сердечный выброс, снижается частота сердечных сокращений (ЧСС) и снижается уровень ренина. b-блокаторы, обладающие внутренней симпатомиметической активностью, не влияют на ЧСС и не снижают фракцию выброса сердца, но вызывают снижение периферического сопротивления и АД, особенно при длительном применении. Блокада периферических b2-адренорецеп-торов в случае неселективных b-блока-торов может привести к повышению периферического сосудистого сопротивления. Однако через несколько недель лечения тонус сосудов возвращается к исходному уровню или даже снижается. Уменьшение периферического сопротивления сосудов имеет важное значение в поддержании гипотензивного эффекта b-адрено-бло-като-ров. b-блокаторы с дополнительными свойствами, например, с вазодилатирующими эффектами, уменьшают периферическое сосудистое сопротивление. b-блокаторы и отдаленный прогноз при артериальной гипертонии Как отмечается в недавнем Согласительном документе экспертов Европейского общества кардиологов (ЕОК) по применению b-блокаторов, препараты этого класса показаны для лечения АГ с самым высоким классом 1 и уровнем доказательности А как для контроля за уровнем АД, так и для предпочтительного назначения в целом ряде клинических ситуаций [1]. В ранее проведенных исследованиях лечение АГ с помощью b-бло-каторов ассоциировалось с улучшением отдаленного прогноза, включая снижение смертности, риска развития инсульта и сердечной недостаточности [1]. По результатам исследования STOP-Hypertension, в группе больных, получавших b-блокаторы, общая смертность и внезапная сердечная смерть была меньше, чем в группе плацебо [9]. В исследовании MAPHY проводили изучение эффективности метопролола и тиазидов: при одинаковом контроле за уровнем АД смертность в группе b-блокаторов оказалась меньше [10]. В других сравнительных исследованиях с диуретиками b-блокаторы не обнаружили своих преимуществ. Так, в исследовании MRC в сравнении с плацебо и диуретиками у больных АГ без сопутствующей ИБС или ХСН атенолол не снижал риска развития сердечно-сосудистых осложнений [11], в то же время время антигипертензивная эффективность бисопролола (Конкора) не зависела от возраста и составила 95% в группе пациентов моложе 60 лет и 91% у больных старше 60 лет. В двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET было показано, что бисопролол (Кон-кор) сопоставим с метопрололом по степени снижения АД в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень систолического АД и ЧСС при физической нагрузке. Таким образом, бисопролол (Конкор) оказался предпочтительнее метопролола при лечении АГ, в особенности у пациентов с гиперсимпатикотонией. В исследовании BIMS сравнивалась антигипертензивная эффективность бисопролола (Конко-ра) и атенолола у курильщиков. Бисопролол (Конкор) и атенолол оказались эффективными в 80 и 52% случаев соот-ветственно. b-блокаторы (метопролол, атенолол или пропранолол) не улучшали клинического течения при АГ в сравнении с диуретиками. По данным мета-анализа 1997 г., b-блокаторы предупреждали развитие инсульта и сердечной недостаточности при сравнении с плацебо, но не с диуретиками [12]. В более поздних исследованиях b-блокаторы были признаны в равной степени эффективными в плане снижения АД и кардиоваскулярного риска в сравнении с антагонистами кальция и ингибиторами АПФ. Рандомизированное контролируемое исследование TIBBS было посвящено сравнению эффективности Конкора и нифедипина замедленного высвобождения. Было включено 330 пациентов, перенесших по меньшей мере 3 эпизода ишемии миокарда по ЭКГ в течение 48 часов, предшествовавших рандомизации. После 4 недель лечения (Конкором, 161 пациент, или нифедипином замедленного высвобождения, 169 пациентов) среднее число эпизодов ишемии снизилось в обеих группах, однако значимо больше в группе Конкора - 60% против 29%. Кроме того, эффект Конкора был круглосуточным, что позволило снизить частоту ишемии в ранние утренние часы. В проведенном мета-анализе 2001 г. с включением таких исследований как UKPDS (атенолол против каптоприла), STOP-Hypertension-2 (диуретики или b-блока-торы против ингибиторов АПФ или дигидропиридиновых антагонистов кальция), CAPP (диуретики или b-бло-каторы против каптоприла) и NORDIL (тиазиды или b-блокаторы против дилтиазема), ингибиторы АПФ обеспечивали такую же кардиоваскулярную протекцию, как диуретики или b-блокаторы и антагонисты кальция, в виде дополнительного 13% снижения риска развития инсульта, но при этом риск развития инфаркта был на 19% выше по сравнению с b-блокаторами или диуретиками [13]. В исследовании LIFE проводилось сравнение блокатора ангиотензиновых рецепторов лозартана и атенолола у больных АГ с ЭКГ-признаками гипертрофии миокарда левого желудочка, но без ИМ или инсульта в течение предшествовавших 6 месяцев, не требующих терапии b-блокаторами в связи со стенокардией и без сердечной недостаточности или низкой фракции выброса [14]. Применение лозартана ассоциировалось с более низкой частотой развития инсультов по сравнению с атенололом (5% против 6,7%) при средней длительности лечения 8,4 года. Смертность и частота ИМ были одинаковыми в обеих группах. Новые данные об эффективности «традиционной» терапии на основе b-блокаторов и тиазидных диуретиков в отношении профилактики кардиоваскулярных осложнений были получены в недавно завершившейся антигипертензивной части исследования ASCOT [15]. В этом исследовании у почти 20 тыс. больных АГ «традиционная» терапия атенололом в виде монотерапии или в комбинации с бендрофлюметиазидом сравнивалась с более современным режимом на основе антагониста кальция амлодипина в комбинации с ингибитором АПФ периндоприлом. Иссле-дование было завершено досрочно в связи с очевидными преимуществами «современной» терапии в отношении предупреждения основных сердеч-но-со-судистых событий. Подобный результат экспертами объясняется как более худшим контролем за уровнем АД в группе атенолола, так и неблагоприятными метаболическими последствиями на фоне b-блокатора в комбинации с диуретиком. Результаты исследований LIFE и ASCOT в значительной степени активизировали дискуссию о целесообразности назначения b-блока-торов для лечения АГ. b-блокаторы при артериальной гипертонии: основные претензии Основные претензии к b-блокаторам как препаратам первой линии в лечении неосложненной АГ сводятся к двум обстоятельствам: неблагоприятные метаболические последствия при длительном применении и сомнения в существовании церебропротективной активности (профилактика инсульта). В 2005 г. был выполнен мета-анализ, включавший 16 исследований, в которых эффективность b-блокато-ров сравнивалась с эффективностью других антигипертензивных средств [2]. Из этих исследований по разным причинам три работы не были включены в мета-анализ: в исследовании CAPP отсутствовала точная информация о числе больных, принимавших b-блокаторы; исследование MAPHY, в котором сравнивалось применение метопролола и тиазидных диуретиков, представляло собой вторичный анализ данных в подгруппах больных, участвовавших в исследовании HAPPHY. Оказалось, что применение b-блокаторов по сравнению с гипотензивными препаратами других классов сопровождалось более высокой частотой развития инсульта. Результаты этого ме-та-анализа рандомизированных клинических исследований могут свидетельствовать о нецелесообразности использования этого класса в качестве препаратов первого ряда для лечения АГ, а также препаратов сравнения при проведении клинических исследований. В январе 2007 г. был опубликован еще один мета-анализ по оценке эффективности b-блокаторов как препаратов первой линии в лечении АГ (13 исследований с участием 91561 больного), который показал «относительно слабый эффект b-блокаторов по снижению риска развития инсультов и отсутствие влияния на развитие ИБС при сравнении с плацебо или без лечения» и «тренд ухудшения прогноза в сравнении с антагонистами кальция, ингибиторами ренин-ангиотен-зино-вой системы и тиазидными диуретиками» [3]. Было отмечено, что основные доказательства для подобного заключения происходили из исследования, в котором применялся атенолол, и в настоящее время неизвестно, существуют ли какие-то различия между разными представителями класса b-блокаторов, так же как и насколько отличаются эффекты b-блокаторов у молодых и пожилых. В данном обзоре не учитывались вопросы переносимости терапии b-блокаторами относительно их эффективности. Метаболические последствия применения b-блокаторов Метаболическая нейтральность является важным аргументом в пользу выбора препарата для длительного применения при сердечно-сосудистых заболеваниях. Как отмечалось, одной из основных причин ухудшения прогноза в исследовании ASCOT считается увеличение риска развития сахарного диабета и неблагоприятные липидные изменения у больных АГ, получавших лечение на основе атенолола, в большинстве случаев в комбинации с тиазидным диуретиком [15]. У больных АГ и сахарным диабетом 2 типа после приема бисопролола (Конкора) и небиволола не наблюдалось изменения уровня глюкозы крови, тогда как лечение с помощью атенолола приводило к достоверному повышению уровня глюкозы [16]. В одном из исследований у больных с АГ и нарушенной толерантностью к глюкозе чувствительность к инсулину значительно снизилась на фоне приема атенолола (р<0,01), в то время как не изменилась в группе получающих небиволол по сравнению с плацебо [17]. В течение длительного времени избегали назначения блокаторов b-рецепторов в качестве гипотензивных препаратов у больных сахарным диабетом. Однако в настоящее время установлено, что наличие сахарного диабета 2 типа не является противопоказанием к назначению b-блокаторов. Напротив, в крупномасштабном исследовании по профилактике сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете UKPDS установлено, что назначение атенолола и каптоприла в качестве гипотензивных препаратов было одинаково эффективным в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, а определяющим фактором была адекватность контроля уровня АД. b-блокаторы и прогрессирование атеросклероза b-блокаторы могут оказывать неблагоприятное влияние на показатели липидного спектра плазмы крови: повышение содержания триглицеридов (на 17-30%), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (на 12-16%). Указанные изменен