Карпов Ю.А., Булкина О.С., Талицкий К.А. Результаты современных клинических исследований подчеркивают важность достижения целевых уровней артериального давления (АД) у больных артериальной гипертонией (т.н. «агрессивный подход» в лечении АГ). Необходимость назначения нескольких гипотензивных препаратов для достижения целевых уровней АД основывается на данных крупных многоцентровых клинических исследований [Чазова И.Е., Ратова Л.Г., 2005]. В исследовании SHEP потребность в назначении комбинированной гипотензивной терапии возникла у 45% пациентов, в исследовании ALLHAT - у 62%, INVEST - у 80%; в исследовании LIFE лишь 11% пациентов, рандомизированных в группу лозартана, к концу исследования получали только один препарат. В исследовании ASCOT у 9 из 10 пациентов, достигших целевых значений АД 140/90 мм рт.ст. и ниже, потребовалось назначение двух и более гипотензивных препаратов. В исследовании НОТ комбинированная терапия потребовалась у 63% пациентов, достигших целевого уровня ДАД 90 мм рт.ст., и у 74% больных, достигших значений ДАД 80 мм рт.ст. и ниже. Использование комбинации гипотензивных препаратов становится основным подходом в терапии АГ, особенно при лечении АГ высокого риска, у больных с поражением почек, у страдающих сахарным диабетом, для которых целевые значения АД ниже. В рекомендациях ЕОАГ-ЕОК 2003 г. назначение комбинации двух гипотензивных препаратов впервые рас-сматривается как альтернатива монотерапии уже в начале лечения. В более ранних рекомендациях (ВОЗ/МОАГ 1999 г., ВНОК 2001 г.) добавление второго препарата допускалось только в случае недостаточной эффективности первого. В недавно опубликованных рекомендациях ЕОАГ/ЕОК 2007 г. сохраняется приверженность этому положению. Начало лечения с комбинации препаратов наиболее предпочтительно у больных с более низкими целевыми значениями АД, при АГ высокого и очень высокого риска, а также при выраженном повышении АД (160/100 мм рт.ст. и выше). В последнем случае необходимость назначения комбинации препаратов «в большинстве случаев» поддерживается и американскими рекомендациями (доклад Объединенного комитета, 2003 г.). У больных с выраженным повышением АД (160/100 мм рт.ст. и выше), а также у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой или почечной патологией, сахарным диабетом, субклиническим поражением органов-ми-шеней даже при более низких значениях АД необходимое снижение АД до целевого уровня труднодостижимо в условиях монотерапии. Но поскольку АД является важнейшим фактором развития осложнений во всем диапазоне значений от 115/75 мм рт.ст. и выше, выбор более низкого целевого уровня АД оправдан у большинства больных и при условии хорошей переносимости допускается всеми международными согласительными документами. В этих случаях комбинированная терапия становится закономерным решением. Возможность монотерапии АГ может рассматриваться у больных с мягкой АГ, низким или средним уровнем риска ССО при стандартном целевом уровне АД 140/90 мм рт.ст., а также в случаях, когда ответ на лечение трудно предсказуем и высока вероятность чрезмерного снижения АД (высокорениновые формы АГ, феохромоцитома). Конечно, при назначении комбинации двух препаратов в начале лечения, особенно у пациента с мягкой АГ, есть вероятность, что один из назначенных препаратов больной может получать без должной необходимости. С другой стороны, данный подход имеет несомненные достоинства: - взаимное потенциирование действия препаратов, входящих в состав комбинации, позволяет назначать их в низких дозах, что снижает вероятность побочных эффектов по сравнению с монотерапией в полной дозе; - по сравнению с монотерапией быстрее достигаются целевые значения АД, что особенно важно для больных высокого риска; - комбинированная терапия позволяет добиться более стабильного контроля АД на протяжении суток; - использование комбинаций гипотензивных препаратов, в т.ч. низкодозовых, упрощает режим приема терапии, что улучшает приверженность лечению. Важность быстрого достижения целевых значений АД у больных высокого риска демонстрируют данные исследования VALUE. В первые 6 мес. исследования, когда разница средних уровней АД между группами была наибольшей (в группе амлодипина на 3,8/2,2 мм рт.ст. ниже, чем в группе валсартана), регистрировались наиболее значимые различия в частоте конечных точек. Известное исключение составляют пожилые больные, у которых снижения АД следует добиваться постепенно. Применение комбинации гипотензивных препаратов разных классов должно отвечать следующим условиям: - действие препаратов должно быть взаимодополняющим; - гипотензивный эффект комбинации препаратов должен превосходить эффект каждого компонента комбинации по отдельности; - должно достигаться улучшение переносимости лечения за счет минимизации побочных эффектов. В крупных рандомизированных испытаниях успешно применялись следующие комбинации гипотензивных препаратов, которые в рекомендациях ЕОГ/ЕОК 2007 г. признаны в качестве предпочтительных (рис. 1): - тиазидный диуретик (ТД) и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), - ТД и блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА), - блокатор кальциевых каналов (БКК) иАПФ, - БКК и БРА, - БКК и ТД, - b-адреноблокатор (БАБ) и БКК дигидропиридинового ряда. Ниже мы подробнее рассмотрим основные особенности различных комбинаций гипотензивных средств, используемых в клинической практике. Тиазидные диуретики и ингибиторы АПФ Данная комбинация является наиболее популярной в терапии АГ благодаря высокой гипотензивной эффективности, защите органов-мишеней, хорошей безопасности и переносимости, а также привлекательным фармакоэкономическим показателям. Препараты потенциируют действие друг друга за счет взаимодополняющего влияния на основные звенья регуляции АД и блокирования контррегуляторных мезанизмов. Снижение объема циркулирующей жидкости вследствие салуретического действия тиазидных диуретиков приводит к стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой сис-темы (РААС), чему противодействует ингибитор АПФ. У пациентов с низкой активностью ренина плазмы ингибиторы АПФ обычно недостаточно эффективны, и добавление тиазидного диуретика (ТД), приводящего к повышению активности РААС, позволяет ингибитору АПФ реализовать свое действие. Это расширяет круг больных, отвечающих на терапию, и целевые уровни АД достигаются более чем у 80% пациентов. Ингибиторы АПФ предотвращают гипокалиемию и уменьшают негативное влияние ТД на углеводный, липидный и пуриновый обмен. Данная комбинация хорошо зарекомендовала себя в многочисленных клинических испытаниях и одобрена международными и отечественными рекомендациями. Существует большое число комбинированных лекарственных форм (Энзикс и др.), что упрощает режим приема препаратов, позволяя принимать их 1 раз в сутки. Для оценки эффективности и безопасности комбинированной терапии эналаприлом и индапамидом в России было проведено исследование ЭПИГРАФ (Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности Рациональной комбинированной Фарма-котерапии). Исследование состояло из двух частей (ЭПИГРАФ-1 и ЭПИГРАФ-2) и способствовало созданию нефиксированной комбинации Энзикс, содержащей два препарата в одном блистере: эналаприл и индапамид. В исследование ЭПИГРАФ-1 было включено 550 больных с АГ. Все пациенты получали 2,5 мг индапамида в сутки. По приему эналаприла в зависимости от уровня САД все пациенты были распределены на 3 группы: I - САД - 160-170 мм рт.ст., II - САД - 170-180 мм рт.ст., III - САД >180 мм рт.ст. Период наблюдения - 12 недель. Для достижения целевого уровня АД доза эналаприла могла быть увеличена. Среднее значение целевого АД составило 137,8/83,1 мм рт.ст. Доказано, что комбинация индапамида с эналаприлом высокоэффективна и безопасна в лечении АГ. Эффективность и безопасность Энзикса оценивали в исследовании ЭПИГРАФ-2, которое по дизайну являлось сравнительным рандомизированным многоцентровым, включавшем 9 центров в России и 1 центр в Сербии. Всего в исследование были включены 313 больных, рандомизированные в две группы. В группу Энзикса вошли 211 пациентов, в группу контроля - 102 больных. В контрольной группе проводили лечение другими классами антигипертензивных препаратов (кроме иАПФ и диуретиков). Через 2, 4 и 6 нед. лечения в тех случаях, когда не удавалось достичь целевого АД (<140/90 мм рт.ст. для всех больных и <130/80 мм рт.ст. для пациентов с сахарным диабетом), дозы Энзикса удваивали, а терапию больных, рандомизированных в группу сравнения, также корригировали для достижения целевого АД. Общая длительность лечения составила 14 нед. Все пациенты, рандомизированные в группу Энзикса, были разделены на две подгруппы в зависимости от исходного уровня АД. При анализе числа больных, у которых в результате лечения произошла нормализация уровня АД, преимущества имела группа (72,5%) пациентов, получавших Энзикс, в сравнении с группой контроля (66,7%). Таким образом, раннее начало лечения больных с АГ I-II степени нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида (Энзикс) позволяет чаще достигать нормализации уровня АД. ТД и БРА Учитывая схожий механизм действия, данная комбинация обладает теми же преимуществами, что и сочетание ингибиторов АПФ с ТД. Однако при применении БРА, в отличие от ингибиторов АПФ, не наблюдается «эффекта ускользания», достигается более полная блокада «тканевых» эффектов РААС; кроме того, БРА имеют практически идеальную переносимость, и, в отличие от ингибиторов АПФ, не вызывают сухого кашля и ангионев-ро-тического отека. Результаты исследования LIFE, где, как указывалось выше, большинство пациентов в группе лозартана к моменту завершения исследования дополнительно получали гипотиазид, свидетельствуют о превосходстве данной комбинации над монотерапией атенололом в отношении контроля АД и способности предотвращать сердечно-сосудистые события. Комбинация валсартана и гипотиазида, по данным исследования VAST, обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект и более надежный контроль АД в течение суток по сравнению с монотерапией амлодипином при меньшей частоте побочных эффектов [Ruilope LM et al., 2005]. БКК и ингибиторы АПФ или БРА Данная комбинация в последние годы приобретает все большую популярность, о чем свидетельствует растущее число клинических испытаний и появление новых комбинированных лекарственных форм. Данная комбинация сочетает высокую антигипертензивную эффективность и органопротективные свойства. В исследовании НОТ комбинированная терапия фелодипином и ингибитором АПФ позволила достичь целевых значений АД у 90% больных. В исследовании INVEST применение комбинации трандолаприла и верапамила вызывало такой же гипотензивный эффект, как и комбинация атенолола и ГХТЗ при одинаковой частоте конеч-ных точек, однако риск развития сахарного диабета снижался на 14-23% (в зависимости от дозы) и достоверно уменьшалась экскреция альбумина с мочой, а в группе БАБ и ГХТЗ регистрировалось увеличение риска диабета на 11-28%. Наиболее убедительно преимущества комбинации БКК и ингибитора АПФ были продемонстрированы в исследовании ASCOT, в котором приняли участие 19342 больных АГ с АД>160/100 мм рт.ст. без лечения или >140/90 мм рт.ст. на фоне лечения одним или большим количеством препаратов, с высоким риском сердечно-сосудистых событий (дислипидемия, сахарный диабет, курение, периферический атеросклероз, микроальбуминурия и др). Одна половина (9639 человек) в дальнейшем получала комбинацию амлодипина с периндоприлом, а вторая половина (9618 человек) - комбинацию атенолола с диуретиком бендрофлуметиазидом. В обеих группах больных произошло существенное снижение как САД, так и ДАД. Среднее значение АД в группе «БКК/иАПФ» составило 136,1/77,4 мм рт.ст. а в группе «БАБ/тиазид» - 137,7/79,2 мм рт.ст. В среднем в процессе исследования разница в уровне АД между группами составила 2,7/1,9 мм рт.ст. в пользу группы больных «БКК/иАПФ». Однако эта разница не может объяснить наблюдаемых различий в частоте конечных точек. Исследование было завершено досрочно в св