у больных с гиперлипдемией Теплова Н.В., Евсиков Е.М. К концу двадцатого века болезни системы кровообращения, в первую очередь ишемическая болезнь сердца и мозговой инсульт, стали основной причиной инвалидизации и смертности не только в экономически развитых странах, но и в мире в целом. Атеросклероз – одна из основных причин заболеваемости и смертности в промышленно развитых странах – ежегодно отнимает больше жизней, чем все формы онкологических заболеваний. Ишемическая болезнь сердца является самым распространенным и серьезным последствием данного заболевания. Среди всех причин смертности в Российской Федерации в 1999 г. (2,14 млн. умерших) болезни системы кровообращения составили 55,4% (1,18 млн. умерших), в их числе: ишемическая болезнь сердца – 46,9% (556,7 тыс. умерших). Таким образом, в половине случаев причиной смерти в Российской Федерации являются болезни системы кровообращения, а в их структуре около половины составляет ИБС. Ежегодно в России от заболеваний сердечно–сосудистой системы умирает более 1 млн. человек (700 человек на 100 тыс. населения). Поэтому совершенствование методов лечения и расширение профилактических мер при этих заболеваниях имеют не только клиническое, но и социальное значение. В масштабных эпидемиологических исследованиях была убедительно доказана отчетливая корреляция между концентрацией уровня холестерина в крови и уровнем смертности от ИБС. Дальнейшие исследования показали, что не только гиперхолестеринемия, но и другие нарушения липидного обмена играют важную роль в развитии атеросклероза. Дислипидемия – наиболее важный модифицируемый фактор риска развития и прогрессирования сердечно–сосудистых заболеваний, связанных с атеросклеротическим поражением сосудов. Исходя из результатов многочисленных эпидемиологических исследований, очевидно негативное влияние повышенного уровня сывороточного холестерина, и прежде всего холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), на развитие сердечно–сосудистых заболеваний. В Исследовании защиты сердца (Heart Protection Study) установлено, что линейная зависимость между концентрацией ХС ЛПНП и риском коронарных катастроф существует даже у пациентов с исходно низким уровнем холестерина. Согласно рекомендациям третьего пересмотра Национальной образовательной программы по холестерину США целевой уровень ХС ЛПНП для пациентов высокого риска должен быть не более 100 мг/дл (2,6 ммоль/л). Второй по значимости мишенью для гиполипидемической терапии является гипертриглицеридемия – более 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) и низкий уровень ХС ЛПВП в сыворотке крови (менее 40 мг/дл, или менее 1,04 ммоль/л). Таким образом, коррекция липидных нарушений является важным фактором первичной и вторичной профилактики атеросклероза. Современные принципы лечения дислипидемий включают в себя: соблюдение правил антиатеросклеротической диеты, выявление и коррекцию имеющихся у пациента факторов коронарного риска, коррекцию уровней липидов крови, выбор препарата, определяемый выраженностью и типом дислипопротеидемии, эффективностью, переносимостью, безопасностью и стоимостью препарата. Наиболее эффективными гиполипидемическими препаратами для первичной и вторичной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний в последнее десятилетие признаны ингибиторы 3–гидрокси–3–метилглутарил–коэнзимА–редуктазы (статины). Мета–анализ крупных рандомизированных клинических исследований показал, что снижение уровня ХС ЛПНП в процессе терапии статинами на 1 ммоль/л влечет за собой уменьшение риска коронарных событий в течение одного года на 11%, в течение двух лет на 24%, в течение 3–5 лет на 33%, а при более длительном наблюдении на 36%. Выраженный клинический эффект данной группы лекарственных препаратов во многом обусловлен нелипидными, или плейотропными свойствами статинов, связанными с увеличением NO–синтазной активности в эндотелиальных клетках, изменением условий для тромбообразования, подавлением воспалительных реакций в сосудистой стенке за счет уменьшения экспрессии провоспалительных цито– и хемокинов, адгезионных молекул, процесса образования пенистых клеток, миграции и пролиферации гладкомышечных клеток, снижения уровня С–реактивного белка. Как уже было сказано, атеросклероз и его осложнения – ишемическая болезнь сердца, заболевания сосудов головного мозга остаются основными причинами высокой смертности в России. Данные статистики показывают, что один из главных факторов риска развития атеросклероза – гиперхолестеринемия (и особенно повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности) недостаточно контролируются в повседневной врачебной практике. Несмотря на убедительные экспериментальные, клинические и эпидемиологические подтверждения эффективности терапии статинами, по данным отчета Американской национальной программы исследования здоровья и питания за 1999–2000 гг., только 35% пациентов, имеющих повышенный уровень холестерина (более 5,2 ммоль/л), знают об этом, 12% получают гиполипидемическую терапию и только 5% имеют целевой уровень ХС ЛПНП. Еще более тяжелая ситуация складывается в России, где среди миллиона пациентов, нуждающихся во вторичной профилактике, регулярно получают терапию статинами в среднем 1–2%. К средствам, нормализующим липидный обмен, относятся: ингибиторы фермента ГМК–КоА редуктазы (статины), секвестранты желчных кислот (смолы), производные фиброевой кислоты (фибраты), никотиновая кислота, ингибитор абсорбции холестерина в кишечнике, полиненасыщенные омега –3–жирные кислоты. Ингибиторы фермента ГМГ–КоА редуктазы (статины) являются основными препаратами в лечении гиперлипидемий. В рандомизированных клинических исследованиях была продемонстрирована их высокая эффективность по снижению общего холестерина и ХС ЛПНП. В этих же исследованиях наблюдали снижение частоты повторных осложнений ИБС – инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, внезапной смерти – более чем на 25–40%. Согласно рекомендациям Европейских научных обществ терапия статинами должна проводиться всем пациентам, страдающим коронарной болезнью сердца с уровнем общего холестерина выше 5 ммоль/л (190 мг/дл) и/или холестерина липопротеидов низкой плотности выше 3 ммоль/л (115 мг/дл). Рекомендации Американской Ассоциации сердца требуют назначать статины при уровне холестерина липопротеидов низкой плотности выше 2,6 ммоль/л (100 мг/дл). В настоящее время в России имеются следующие препараты из группы статинов: симвастатин, аторвастатин, правастатин, флувастатин, розувастатин, ловастатин. Первые статины (симвастатин, правастатин и ловастатин) были выделены из культуры пенициллиновых грибов и грибов Asperegillus terrens, флувастатин и аторвастатин – синтетические препараты. Статины различаются по своим физико–химическим и фармакологическим свойствам: симвастатин и ловастатин более липофильны, аторвастатин, розувастатин и правастатин более гидрофильны, флувастатин относительно гидрофилен. Эти свойства обеспечивают различную проходимость препаратов через клеточные мембраны, в частности, печеночных клеток. Период полувыведения статинов не превышает двух часов, за исключением аторвастатина и розувастатина, период полувыведения которых превышает четырнадцать часов, что объясняет их более высокую эффективность по снижению холестерина и ХС ЛПНП. В Российской Федерации в 2000 г. наибольшим был объем продаж симвастатина. В США аторвастатин вытеснил симвастатин с позиции лидера продаж в группе статинов, его объемы продаж в 2001 г. превысили 2 млрд. долларов. Основная причина тому – доказанное действие препарата на уровни липидов крови: аторвастатин не только снижает холестерин, но и уровень ЛПНП, триглицеридов в большей степени, чем любой другой из разрешенных к применению статинов, причем эти эффекты сопровождаются некоторым повышением уровня ХС ЛПВП. Благодаря высокой гиполипидемической активности аторвастатина при его применении быстрее и у большей доли пациентов, чем при использовании других статинов, достигаются целевые уровни ЛПНП. По данным ряда исследований, аторвастатин позволяет достичь необходимого снижения уровня ХС ЛПНП почти в 90% случаев, тогда как этот показатель для симвастатина и ловастатина не превышает 79%. Доказано также, что половина пациентов, получающих аторвастатин, достигает целевого уровня ХС ЛПНП к 8–й неделе, и более 80% пациентов к 24–й неделе. При применении других статинов к 24–й неделе целевой уровень достигается у достоверно меньшего числа пациентов. Есть все основания предполагать, что эти свойства аторвастатина позволяют в более короткие сроки добиться стабилизации атеросклеротической бляшки и, следовательно, снизить риск развития острых коронарных случаев. Исследования эффективности статинов были проведены в ряде длительных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований на больших группах пациентов (4S, 1994; WOSCOPS, 1995; CARE, 1996; LIPID, 1998; AFCAPS/TexCAPS, 1998). Применение статинов сопровождалось достоверным снижением не только смертности от ИБС, внезапной смерти, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, потребности в операции аорто–коронарного шунтирования, но и общей смертности от всех причин. В многоцентровом проспективном англо–скандинавском исследовании 19342 больных артериальной гипертензией высокого и крайне высокого риска без ИБС (ASCOT–LLA) показано, что снижение уровня ХС ЛПНП на 29% на фоне терапии оригинальным аторвастатином в дозе 10 мг/сут. приводит к уменьшению частоты фатального и нефатального инсульта на 27%, сердечно–сосудистых осложнений на 21% и коронарных событий на 29%. Следовательно, снижение уровня холестерина ЛПНП на 1% влечет за собой уменьшение риска сердечно–сосудистых заболеваний приблизительно на 1%. Крупные длительные рандомизированные исследования аторвастатина с клиническими конечными точками проводятся и в настоящее время. До их завершения при оценке безопасности применения препарата можно опираться на сведения о сообщаемых осложнениях. Как уже было отмечено, аторвастатин на протяжении нескольких лет – наиболее продаваемое лекарство в США. Соответственно, число людей, подвергнутых его действию, очень велико, сообщений же о серьезных осложнениях было сравнительно немного. Среди побочных эффектов терапии статинами можно отметить боли в животе, метеоризм, запоры, повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), реже – миопатии, миалгии. Наиболее грозным осложнением терапии статинами является возникновение рабдомиолиза – распада мышечной ткани с возможным повреждением почечных канальцев. Высокое (сравнительно с другими статинами) число случаев рабдомиолиза при применении церивастатина явилось основанием для его отзыва с рынка. В то же время при применении аторвастатина зарегистрированы лишь единичные случаи этого опасного осложнения. В крупных исследованиях, проведенных в США и странах Западной Европы, доказана клиническая эффективность статинов (симвастатина, правастатина, ловастатина) как во вторичной, так и в первичной профилактике ИБС. Вместе с тем широкое применение статинов в первичной профилактике представляется экономически нецелесообразным или, по крайней мере, спорным. Эти препараты рекомендуется назначать людям с сочетанием нескольких факторов риска (гипертония, курение, дислипидемия, наличие ИБС у родственников первого порядка, сахарный диабет). Эффективность длительного применения статинов во вторичной профилактике считается неоспоримой. Однако высокая стоимость препаратов этой группы затрудняет их широкое применение даже в относительно богатых странах. Если предполагать, что результаты, полученные в исследованиях с симвастатином и правастатином, могут быть распространены на другие статины, то наиболее привлекательным становится препарат, обладающий лучшими ценовыми характеристиками. Среди применяемых в Российской Федерации оригинальных статинов этим преимуществом обладает аторвастатин. Следует добавить, что довольно длительный опыт применения данного препарата у огромного числа людей многими рассматривается как достаточное свидетельство его безопасности и при отсутсвии данных завершенных рандомизированных исследований. Таки