Вознесенский Н.А. Формотерол является высокоселективным агонистом b2–адренорецепторов с уникальными свойствами. Будучи наряду с сальметеролом представителем класса b2–агонистов длительного действия (ДД), он сочетает в себе преимущества и пролонгированных (длительность бронхорасширяющего эффекта до 12 ч), и короткодействующих (быстрое начало действия) бронходилататоров. Благодаря такому сочетанию свойств, а также синергизму действия с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) формотерол широко применяется в лечении бронхообструктивных заболеваний – бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких. Формотерол представлен в России двумя ингаляционными препаратами – Форадил и Оксис. Форадил выпускается в капсулах по 12 мкг для ингаляций с помощью порошкового ингалятора (ПИ) Аэролайзер. В данной статье будут рассмотрены данные по формотеролу, полученные исключительно в контролируемых клинических исследованиях. Бронхорасширяющий эффект формотерола Бронхорасширяющий эффект (оценивался после провокации метахолином) у формотерола (12 мкг) развивается почти так же быстро, как и у сальбутамола (200 мкг). Специфическая проводимость дыхательных путей выросла в 2 раза через 5 и 4 мин. после ингаляции, а максимальный эффект в отношении этого показателя наблюдался через 120 и 80 мин. [1]. Быстрота наступления эффекта после ингаляции формотерола, сальбутамола и сальметерола оценивалась у больных БА, которым проводился тест с метахолином. Объем форсированного выдоха за 1–ю секунду (ОФВ1) поднимался до уровня 85% от исходного соответственно через 7,2, 6,5 и 14,1 мин. (при ингаляции плацебо – 35 мин.). Различия между формотеролом и сальметеролом были достоверны [2]. При сравнении бронхорасширяющего эффекта формотерола (ПИ Турбухалер, по 12 мкг 2 раза в сутки) и сальметерола (ПИ Дискус, по 50 мкг 2 раза в сутки) у больных со среднетяжелой БА (n=99) показано, что он через 1 ч после ингаляции не различался между группами [3]. Не было различий и по продолжительности эффекта при лечении в течение 1 нед. (через 11 ч после приема последней дозы). Однако сопротивление дыхательных путей через 2 мин. после ингаляции формотерола снизилось в среднем на 29%, а через 2 мин. после ингаляции сальметерола у 49% пациентов произошло усиление бронхоконстрикции (увеличение сопротивления в среднем на 16%). Такую парадоксальную реакцию на сальметерол у половины пациентов можно связать с относительно большим содержанием лактозы (носителя в ПИ Дискус). В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (ДСПКИ) у больных БА продемонстрирован одинаковый эффект формотерола при доставке через ПИ Турбухалер и ПИ Аэролайзер [4]. Таким образом, бронхорасширяющий эффект формотерола развивается так же быстро, как у сальбутамола, а по продолжительности и силе не уступает таковому у сальметерола. При регулярном применении b2–агонистов ДД наблюдается снижение чувствительности к короткодействующим b2–агонистам. Так, после регулярного приема формотерола в течение 2 нед. у больных БА прирост ОФВ1 под действием сальбутамола был на 29% меньше, чем исходно [5]. Снижение чувствительности у больных БА к короткодействующим b2–агонистам более выражено при регулярном использовании сальметерола, чем формотерола (данные перекрестного ДСПКИ) [6]. Тем не менее при мета-анализе исследований по применению Форадила (ПИ Аэролайзер) у детей в возрасте 5–12 лет обнаружено, что чувствительность к препарату не снижалась с течением времени (срок наблюдения до 15 мес.) [7]. Протективное действие формотерола Форадил используется не только для регулярной терапии, но и ситуационно для предупреждения бронхоспазма, обусловленного физической нагрузкой, воздействием аллергена или холодного воздуха. Протективное действие формотерола и сальметерола в увеличивающихся дозах при провокации метахолином изучалось в двойном слепом перекрестном исследовании [8]. Защитное действие формотерола сильнее возрастало с увеличением дозы (увеличение пороговой дозы метахолина в 4,6 раза после ингаляции максимальной дозы), чем сальметерола (прирост в 2,6 раза). Таким образом, в клиническом испытании формотерол подтвердил свои свойства полного агониста b2–рецепторов – в отличие от сальметерола, являющегося их частичным агонистом. В ДСПКИ [9] изучалось действие формотерола (Форадил Аэролайзер 24 мкг) на позднюю фазу аллерген–индуцированной астматической реакции у больных БА (n=24). По сравнению с плацебо Форадил оказывал достоверный бронхопротективный эффект. При этом авторам удалось вычленить из этого эффекта компонент, обусловленный прямой бронходилатацией (действием на миоциты бронхов), и компонент, связанный с другими механизмами. Бронхорасширяющее действие Форадила было достоверным в первые 5 часов после провокации, а ослабление поздней фазы реакции на аллерген сохранялось в период от 3 до 32 ч после провокации. Таким образом, бронхопротективный эффект формотерола при контакте с аллергеном обусловлен не только его бронхорасширяющей активностью, но и другими механизмами. Защитное действие формотерола (Форадил Аэролайзер 12 и 24 мкг) в отношении предупреждения постнагрузочного бронхоспазма изучали в сравнении с плацебо и сальбутамолом. Тест с физической нагрузкой проводили через 15 мин., 4, 8 и 12 ч после ингаляции препаратов. Обе дозы Форадила обладали достоверным защитным действием по сравнению с плацебо во все временные интервалы, а сальбутамол оказывал достоверный защитный эффект только через 15 мин. и 4 ч после ингаляции (причем клинически значимым он был лишь через 15 мин.). Различий по эффективности между двумя дозами Форадила отмечено не было [10]. Противовоспалительные свойства формотерола В ряде исследований in vitro обнаружены противовоспалительные свойства формотерола, которые были подтверждены и данными клинических испытаний. В исследовании у здоровых добровольцев показана способность формотерола уменьшать по сравнению с плацебо экссудацию плазмы в дыхательные пути, что может способствовать его противоастматической активности [11]. Более выраженное протективное действие формотерола при провокации аденозинмонофосфатом (его бронхоконстрикторное действие опосредовано выбросом медиаторов из тучных клеток), нежели прямым бронхоконстриктором – метахолином, может свидетельствовать о способности формотерола стабилизировать тучные клетки у больных БА [12,13]. Влияние формотерола на маркеры аллергического воспаления в дыхательных путях продемонстрировано у больных БА в нескольких ДСПКИ. После 4–8 нед лечения отмечено снижение содержания эозинофилов в материале биопсии стенки бронха [14,15], а также уменьшение в крови числа эозинофилов, концентрации эозинофильного катионного протеина и интерлейкина–4 [16]. Длительное применение формотерола при БА Эффективность и безопасность Форадила (12 или 24 мкг 2 раза в сутки) в сравнении с сальбутамолом (180 мкг 4 раза в сутки) и плацебо изучали при легкой/среднетяжелой БА у пациентов в возрасте 12–75 лет (n=554). Это многоцентровое ДСПКИ длилось 12 нед. Обе дозы Форадила достоверно превосходили плацебо и сальбутамол по бронхорасширяющему эффекту во всех контрольных точках, а также по влиянию на другие показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и клинические параметры. Лечение Форадилом и сальбутамолом было хорошо переносимым [17]. У пациентов, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), ежедневный прием Форадила дважды в день в течение 6 мес. обеспечивал лучший контроль БА (по бронхиальной гиперреактивности, ОФВ1, симптомам и потребности в b2–агонистах), чем ежедневный прием сальбутамола (4 раза в день) или его использование по потребности. После незначительного уменьшения бронходилатационного и бронхопротективного эффекта во всех группах вскоре после начала лечения дальнейшего снижения эффективности не наблюдалось. Не отмечено и феномена «рикошета» после отмены b2–агонистов [18]. Эффективность терапии Форадилом (12 мкг 2 раза в сутки) или сальбутамолом по потребности на протяжении 3 мес у больных среднетяжелой БА (n=259), получающих ИГКС, сравнивали в открытом рандомизированном исследовании реальной практики [19]. Лечение Форадилом привело к достоверно большему приросту ОФВ1 и пиковой скорости выдоха (ПСВ), сильнее уменьшило выраженность симптомов БА, чем в группе сальбутамола, снизило на 2/3 потребность в приеме бронходилататоров. Доля дней и ночей, свободных от симптомов, в группе формотерола увеличилась на 20 и 33%. При длительной терапии (1 год) формотерол (24 мкг/сут.) в сочетании с будесонидом в дозе 200 мкг/сут. обеспечивал такой же уровень контроля среднетяжелой БА, как монотерапия будесонидом в дозе 800 мкг/сут. [20]. Добавление формотерола к терапии ИГКС приводит к улучшению не только клинических и функциональных показателей, но и качества жизни при длительном (1 год) лечении [21]. У пациентов с тяжелой БА, не контролируемой высокими дозами ИГКС или системными глюкокортикостероидами (ГКС), формотерол (12 мкг 2 раза в сутки) оказался равным по эффективности сальметеролу (50 мкг 2 раза в сутки) [22]. В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании у получающих ИГКС больных БА (n=528) изучали эффективность регулярной терапии формотеролом (12 мкг 2 раза в сутки) или сальметеролом (50 мкг 2 раза в сутки). В течение 6 мес. лечения у пациентов в группе формотерола оказалось достоверно больше дней, свободных от симптомов, и меньше потребность в использовании короткодействующих b2–агонистов [23]. В крупное (n=6239) многоцентровое открытое исследование [24] включались больные с недостаточным контролем БА, исходно получавшие ИГКС и сальбутамол по потребности (часть из них в сочетании с сальметеролом 50 мкг 2 раза в сутки). 2/3 этих пациентов был назначен Форадил (12 мкг 2 раза в сутки) – вместо сальметерола или в дополнение к сальбутамолу по потребности. Лечение Форадилом через 4 нед. привело к достоверному увеличению ПСВ и улучшению клинических симптомов по сравнению как с группой сальбутамола, так и группой сальметерола. В многоцентровом ДСПКИ пациентам с недостаточным контролем БА, исходно получавшим 500 мкг/сут. беклометазона, к лечению добавляли Форадил (12 мкг 2 раза в сутки) или удваивали дозу ИГКС [25]. В группе Форадила через 12 нед. лечения ПСВ была достоверно выше, чем в группе только ИГКС; при этом увеличение дозы беклометазона до 1000 мкг/сут. сопровождалось достоверным подавлением секреции эндогенного кортизола. Таким образом, добавление Форадила к лечению ИГКС более эффективно, чем увеличение их дозы, и позволяет избежать подавления функции надпочечников. В мета-анализах библиотеки Cochrane [27,28] обобщены данные клинических исследований с позиций медицины, основанной на доказательствах. При регулярной терапии БА b2–агонисты ДД (формотерол и сальметерол) обладали преимуществом перед короткодействующими b2–агонистами по влиянию на дневные и ночные симптомы, потребность в ситуационных бронходилататорах и ПСВ. Различий в частоте обострений БА не было обнаружено [27]. В другом мета-анализе оценивали сравнительную эффективность и безопасность при БА добавления к регулярной терапии ИГКС b2–агонистов ДД или увеличения в 2 раза дозы ИГКС. Не было выявлено достоверных различий по частоте обострений, требовавших назначения системных ГКС, хотя риск выбытия из исследования из–за ухудшения контроля БА был меньше при комбинированной терапии (ИГКС + b2–агонисты ДД). По влиянию на ФВД, потребность в ситуационных бронходилататорах и симптомы БА комбинированная терапия имеет преимущества перед монотерапией высокими дозами ИГКС [28]. Безопасность формотерола Формотерол оказывает менее выраженное влияние на частоту сердечных сокращений, артериальное давление, продолжительность интервала QT на ЭКГ и уровень калия в плазме по сравнению с тербуталином. Терапевтический индекс формотерола в 2,5 раза больше, чем сальбутамола, а продолжительность его нежелательных эффектов (НЭ) не превосходит таковую у короткодействующих b2–агонистов [29]. В другом исследовании высокие дозы Форадила (36 мкг 3 раза в сутки через Аэролайзер) приводил