артериальной гипертензии Краснова Е.А. В России артериальной гипертензией (АГ) страдает примерно 30% взрослого населения. Однако не только высокая распространенность данной патологии представляет огромную медицинскую и социальную проблему во всем мире. Этому заболеванию присущи органные поражения, особенно головного мозга и сердца, у больных с АГ выше вероятность возникновения сердечно-сосудистых осложнений и, соответственно, ниже продолжительность жизни. Поэтому целью исследователей, занимающихся разработкой оптимального лечения АГ, является максимальное сокращение общего риска сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности путем снижения повышенного артериального давления (АД). В этом аспекте многие современные классы антигипертензивных лекарственных средств обладают сопоставимыми возможностями. В меньшей степени уделяется внимание нефропротективным свойствам препаратов, что связано с относительно небольшим вкладом хронической почечной недостаточности (ХПН) в структуру смертности больных АГ. Однако у ряда пациентов (больных сахарным диабетом и паренхиматозными заболеваниями почек) проблема нефропротекции очень актуальна с точки зрения прогноза пациентов, из-за трудностей гемодиализа и связанной с ним высокой смертностью. Поскольку АГ является основным фактором прогрессирования ХПН любой этиологии, проведение адекватной антигипертензивной терапии у пациентов с протеинурией и нарушенной функцией почек неоспоримо важно, как и нефропротективные свойства используемого препарата. Очевидна необходимость адекватной антигипертензивной терапии и при сочетании АГ с сахарным диабетом (СД), комбинация которых способствует более высокому темпу развития поражений органов-мишеней и формирования ассоциированных клинических состояний – ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности и синдрома перемежающейся хромоты. Основой профилактики развития АГ и эффективным средством снижения АД является модификация образа жизни пациента, а именно снижение избыточной массы тела, ограничение потребления алкоголя (не более 30 мл этанола в сутки для мужчин и половина этой дозы для женщин), увеличение физической активности (30–45 мин ежедневно), потребление натрия не более 100 ммоль/сут. (2,4 г натрия или 6 г натрия хлорида), поддержание адекватного потребления калия, кальция и магния, а также прекращение курения и снижение потребления продуктов, содержащих насыщенные жиры и холестерин [1]. Для медикаментозной антигипертензивной терапии существует шесть классов препаратов: 1. диуретики; 2. b-адреноблокаторы; 3. антагонисты кальция; 4. ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ); 5. a-адреноблокаторы; 6. антагонисты (блокаторы) рецепторов ангиотензина II(АII). В настоящее время «краеугольным камнем в лечении» и «золотым стандартом в терапии сердечно-сосудистых заболеваний» являются иАПФ (материалы XIII Всемирного конгресса кардиологов, 1998). В лечении АГ они используются с 1975 г., когда под руководством D. Cushman и M. Ondetti был синтезирован первый препарат этого класса. В последние годы получены доказательства благоприятного влияния иАПФ на прогноз больных АГ. Результаты опубликованного мета–анализа Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (12124 больных, в основном, с ИБС) свидетельствуют, что иАПФ приводят к снижению частоты мозгового инсульта на 30%, проявлений ИБС на 20% и всех сердечно–сосудистых осложнений на 21%. Существует несколько классификаций иАПФ. Сейчас наиболее широко используется химическая классификация иАПФ: 1. препараты, содержащие сульфгидрильную группу; 2. препараты, содержащие карбоксиалкиальную группу; 3. препараты, содержащие фосфинильную группу; 4. препараты, содержащие гидроксамовую группу. Каждой из групп присущи особенности, связанные с отличиями фармакокинетики и фармакодинамики препаратов, что проявляется различиями в длительности и силе воздействия, выраженности побочных явлений, списке показаний и противопоказаний. L. Opie (1994) предложил разделить иАПФ на основании физико-химических свойств и фармакокинетических особенностей: Первый класс – липофильные ингибиторы АПФ, сами обладают фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям, выводятся путем почечной экскреции. Второй класс – пролекарства, становятся активными лишь после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах и тканях. Их активная форма – диацидные метаболиты, основной путь элиминации – почечная экскреция. Пролекарства, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью, и калом, L. Opie выделил в особый подкласс – IIA. Третий класс – гидрофильные препараты, не метаболизируются в организме, циркулируют в крови вне связи с белками плазмы, выводятся почками в неизмененном виде. По продолжительности антигипертензивного эффекта ингибиторы АПФ разделяют на три группы: 1. Короткого действия - их необходимо назначать 2-3 раза в сутки. 2. Со средней продолжительностью действия – назначать не менее 2 раз в сутки. 3. Длительного действия – в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в сутки. Одним из представителей последней (третьей) генерации иАПФ является фозиноприл (Фозикард и др.). Данный препарат содержит в своей химической формуле фосфинильную кислоту, является пролекарством и действует после всасывания и трансформации в активный метаболит – фозиноприлат, который циркулирует в связанном с белками плазмы крови (95-98%) состоянии с периодом Т1/2 (у здоровых лиц) около 12 ч. Подверженность трансформации в активный метаболит не только в печени, но и в слизистой ЖКТ делает фозиноприл более быстрым и «доступным к употреблению» препаратом, чем другие метаболизирующие иАПФ. Кроме того, благодаря значительному участию внепеченочных путей метаболической трансформации, фармакокинетика фозиноприла менее зависима от состояния печени, что проявляется в клинике стабильностью эффектов уже с первой дозы вне зависимости от сопутствующих заболеваний ЖКТ, возраста больного и т.д. Огромным преимуществом фозиноприла является его сбалансированный двойной путь выведения из организма – почечная экскреция с мочой и печеночная деградация активных метаболитов с последующим удалением их с желчью через желудочно-кишечный тракт. Важно то, что участие обоих путей в выведении фозиноприлата примерно одинаково и они взаимокомпенсируют друг друга. Фозиноприлат обладает высокой липофильностью, что облегчает проникновение препарата через клеточные мембраны во все «заинтересованные» органы (сердце, сосуды, почки, легкие и надпочечники) и позволяет эффективно подавлять активность не только циркулирующей, но и тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Уникальным качеством фозиноприла, отличающим его от других иАПФ, является хорошая переносимость. По данным плацебо-контролируемых исследований [2], у больных с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA частота побочных эффектов при применении фозиноприла и плацебо практически не отличалась. Отмечается крайне низкая частота возникновения сухого кашля. Более того, имеются доказательства, что сухой кашель, вызываемый другими иАПФ, ослабевает или даже полностью исчезает при переходе на фозиноприл [3,4]. Также при его применении наблюдается меньшее число клинических и биохимических побочных эффектов, особенно в «группах риска» – у пожилых гипертоников [5] или больных сахарным диабетом [6]. Наиболее показательны в этом плане результаты исследования FACET, в котором сравнивали клиническую эффективность, влияние на биохимические показатели и конечные точки фозиноприла и антагониста кальция амлодипина у больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом и артериальной гипертонией [6]. За 3 года терапии при примерно равном контроле за артериальным давлением (АД), в группе фозиноприла отмечалось достоверно меньше смертельных исходов, инфарктов микарда и инсультов, чем на фоне терапии амлодипином (14% против 27%, соответственно p=0,027). Фозиноприл (Фозикард) удобен в применении, хорошо сочетается с диуретиками (потенцирование эффекта). Однократный прием обеспечивает 24-часовой контроль АД. Фозиноприл – единственный иАПФ, дозу которого не нужно менять у пожилых больных [L.H. Opie, 1999]. У пожилых пациентов (65-74 года) с клинически нормальной функцией печени и почек, не отмечено разницы в фармакокинетике фозиноприлата по сравнению с молодыми пациентами (20-35 лет), поэтому начальная доза фозиноприла у всех пациентов составляет 10 мг/сут. в один прием. В исследовании FOPS (Fosinopril in Old Patients Study) принимали участие 757 больных старше 60 лет c АГ, длительность наблюдения составила 12 нед. Целевого уровня артериального давления (АД) достигли у 80% пациентов. Эффективность препарата не зависела от степени нарушения функции почек. Частота побочных эффектов составила 6,4%. В исследовании FISH сравнивали влияние фозиноприла, который назначали 312 пациентам пожилого возраста с изолированной систолической АГ, и хлорталидона. Результаты показали идентичное и статистически значимое снижение АД, но было отмечено, что хлорталидон вызывал статистически значимое повышение уровня мочевой кислоты, холестерина, уровня мочевины и калия, чего не наблюдали при приеме фозиноприла. Наблюдаемые побочные эффекты фозиноприла минимальны и не зависят от функции почек и креатинина [7,8]. Исследование FLIGHT [9] по безопасности и эффективности фозиноприла, в которое было включено 19432 больных с АГ (989 из них старше 75 лет), показало, что через 12 нед. лечения контроля АД достигли у 79,8% пациентов, при этом наблюдали улучшение всех анализированных показателей качества жизни. Антигипертензивный эффект фозиноприла был изучен во многих клинических исследованиях. В одном из них внимание уделялось влиянию фозиноприла на суточный профиль артериального давления у больных артериальной гипертонией, сочетающейся с ожирением и гиперхолестеринемией. Было обследовано 96 больных с АГ I, II степени в возрасте 30-50 лет. Пациентов случайным методом разделили на 2 группы. Больные 1-й группы получали фозиноприл 1 раз в сутки в стартовой дозе 10 мг с увеличением до 20 мг, а 2-й группы – метопролол 2 раза в сутки в стартовой дозе 25 мг с увеличением до 75 мг. Через 16 недель терапии фозиноприлом наблюдалось достоверное снижение не только офисного АД, как метопролол, но и среднесуточных систолического, диастолического и пульсового АД, а также среднего АД. В основной группе наблюдали также достоверное снижение массы миокарда левого желудочка и его индекса [10]. Отдельный интерес представляет исследование FAMIS, в котором фозиноприл применяли у больных, перенесших ОИМ и не имевших никаких признаков левожелудочковой дисфункции (ФВ>45%). Даже в этой группе пациентов наименьшего риска фозиноприл оказался весьма эффективным и достоверно снижал риск смерти и развитие выраженной ХСН (III-IV ФК) на 36,2%. В последующие годы во многих исследованиях был подтвержден положительный эффект иАПФ на клинику, качество жизни и прогноз пациентов с ХСН. Внимания заслуживает сравнительное исследование фозиноприла и эналаприла. В нем было показано, что фозиноприл при применении в дозе до 20 мг в большей степени снижает ФК (р=0,059) при ХСН, чем эналаприл в той же дозе. Кроме того, достоверно возрастало время до первого негативного побочного эффекта (смерть + госпитализация + обострение ХСН + ОИМ) и снижалась потребность в мочегонных препаратах. Одноцентровое, двойное слепое плацебо-контролируемое испытание с 4х-факториальным планом PREVEND-IT было проведено с целью оценки способности фозиноприла и статина правастатина уменьшить частоту случаев смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями у людей с микроальбуминурией (от 15 до 300 мг/ч) [11]. Основным критерием включения в PREVEND-IT была устойчивая микроальбуминурия (концентрация альбумина >10 мг/л в одной ранней утренней и 15-300 мг/24 часа в двух 24-часовых порциях мочи). Было рандомизировано 864 человек. Доза праваста