в химиотерапии немелкоклеточного рака легкого Гуторов С.Л. Несмотря на достижения современной онкологии, рак легкого до сих пор остается наиболее частой причиной смерти от злокачественных новообразований. Доля немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) составляет примерно 80–85% от всех случаев рака легкого. При этом (данные клиник Западной Европы и Северной Америки) около 65% больных на момент установления диагноза имеют распространенную (IIIб/IV) стадию болезни и, как минимум, на первом этапе подлежат нехирургическому лечению [1,2]. Современные утвержденные стандарты химиотерапии НМРЛ базируются на производных платины в примерно равноэффективных комбинациях с гемцитабином или винорельбином, таксанами [3,4]. Учитывая почти одинаковую эффективность, выбор варианта лечения основывается на предпочтениях лечащего врача. Тем не менее гемцитабин (Гемзар) в комбинации с производными платины можно считать одним из лучших режимов I линии НМРЛ. Это утверждение основано на результатах мета–анализа, включившего 4556 больных, получавших по поводу НМРЛ химиотерапию [5]. Его задачей была количественная оценка лечебного эффекта комбинаций производных платины с гемцитабином, винорельбином, паклитакселом, доцетакселом и др. Было показано, что у больных, получавших гемцитабин, достигалось небольшое, но достоверное преимущество в выживаемости и связанное с ним снижение риска смерти. Так, через 1 год наблюдения разница в выживаемости составила 3,9% (1039 против 1000 больных), через 2 года – 2,6%. Медиана общей выживаемости достигала 9 мес. при применении гемцитабина и 8,2 мес. в режимах сравнения. Лечение с включением гемцитабина достоверно снижало риск прогрессирования: абсолютное преимущество через 1 год достигло 4,2%. Медиана безрецидивной выживаемости составляла 5,1 мес. для режимов с гемцитабином и 4,4 мес. для режимов сравнения (разница статистически достоверна). В Европе в качестве I линии химиотерапии чаще применяют различные варианты сочетания гемцитабина и производных платины (обычно – цисплатина). Лечебный эффект достигается в 25–40% случаев, однолетняя выживаемость у 30–45%, общая выживаемость – около 10 мес. [6,7]. Стандартом считается режим, включающий гемцитабин 1250 мг/м2 (внутривенно, 30 мин. инфузия, дни 1, 8) и цисплатин (70–75 мг/м2, внутривенно, день 1 каждого 21–дневного цикла). Благоприятный спектр токсичности позволяет в большинстве случаев проводить химиотерапию в запланированных дозах амбулаторно. Не ослабевает внимание к методу «фиксированных инфузий» гемцитабина. Интересные результаты лечения представлены испанскими исследователями. 55 больным IIIб и IV ст. вводили гемцитабин 1600 мг/м2 в течение 160 мин. (10 мг/м2/мин.) и цисплатин 50 мг/м2 в 1 и 15–й дни каждого 28–дневного цикла. Максимальное число курсов – 6, если планировали лучевую терапию – то 4 курса. Побочные эффекты III/IV ст. были представлены тошнотой у 10/0 больных, рвотой у 6/0, астенией у 31/1, анорексией у 14/0, диареей у 1/1 соответственно, инфекционными осложнениями у 4. Нейротоксичность I ст. была у 13, II ст. – у 1 больного. Гематологическая токсичность III/IV ст.: тромбоцитопения у 5/1 больных, нейтропения 21/9 (фебрильная – у 4). Эффект был оценен у 52 больных. Достигнуты 2 полные и 19 частичных ремиссий, объективный эффект – 38,1%. Стабилизация – у 23 (41,8%). Медиана времени до прогрессирования была 8 мес. (95% CI 5,95–10,18). Медиана выживаемости составила 9.6 мес. (95% CI 7,76–11,43): при III ст. – 10,4 мес., при IV – 8,8 мес. Режим оказался высокоактивным при приемлемом профиле токсичности [8]. Если у больного к моменту начала химиотерапии общее состояние удовлетворительное, то следует предпочесть режимы с включением цисплатина, а не карбоплатина. Лечебные преимущества первых над вторыми были представлены на сессии ASCO 2006 [9]. В целом необходимо отметить, что выживаемость больных, получавших химиотерапию с включением цисплатина, остается неутешительной – около 8–10 месяцев [2]. С учетом того, что исходно существенная часть больных соматически отягощены, рационально без значимой потери эффективности применение карбоплатина [10]. Такие режимы предпочтительны и в лечении пожилых пациентов. Показано, что больные старше 70 лет хорошо переносят режим, включающий гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8 дни) и карбоплатин (AUC– 5, в день 1 или 8–й каждого 3–недельного курса). Лечение было эффективно в 43% случаях при медианах времени до прогрессирования и общей выживаемости, равной 5 мес. и 10 мес. соответственно, что является очень высоким результатом [11]. Ряд исследований показал адекватность замены производных платины на таксаны или винорельбин. Сравнение в I линии комбинаций гемцитабин 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни + карбоплатин AUC–6 день 1 (223 больных) и гемцитабин 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни + паклитаксел 200 мг/м2 день 1 (222 больных) каждые 3 недели не выявило различий ни в частоте достижения объективного эффекта (29 и 32% соответственно), ни во времени до прогрессирования (5 мес. в обоих случаях) и медианах общей выживаемости (11 и 10 мес.). При этом комбинация гемцитабина и карбоплатина достоверно чаще вызывала гематологическую токсичность III–IV ст. [12]. Аналогичные результаты были получены в I линии лечения НМРЛ IIIб/IV ст., где были изучены стандартный режим, включающий гемцитабин (1250 мг/м2 в 1 и 8 день) и цисплатин (75 мг/м2 в 1 день; режим А – 56 больных) в сравнении с гемцитабином (1000 мг/м2 в 1 и 8 дни) и доцетакселом (85 мг/м2 в 1 день; режим Б – 52 больных). Интервал между циклами – 3 недели. Эффективность составила (А/Б): полные регрессии 4/2%, частичные 32/44%, стабилизация – 32/21%. Медианы общей выживаемости, времени до прогрессирования в обеих группах были одинаковы – 9 и 6 мес. Побочные эффекты (А/Б): нейтропения III и IV ст. 49/41% (фебрильная 2/2%), тромбоцитопения III ст. 31/4%, анемия III ст. 15/4%. Негематологическая токсичность III/IV ст. была одинаковой в обеих группах: тошнота и рвота – 16 и 2%. Таким образом, частота достижения объективного эффекта была несколько выше при режиме гемцитабин + доцетаксел, при этом не было существенной разницы в медианах времени до прогрессирования и общей выживаемости [13]. Сходные результаты получены при сравнении комбинаций гемцитабина и цисплатина против гемцитабина и винорельбина: оба режима были равнозначны по частоте достижения объективного эффекта и медиане общей выживаемости [14]. Высокие лечебные результаты комбинации были продемонстрированы в следующем исследовании. При НМРЛ IB–IIIA ст. проведено предоперационное лечение гемцитабином 1000 мг/м2 и винорельбином 25 мг/м2 в 1, 8, 22, и 29–й дни. При отсутствии прогрессирования между 50–70 днями выполняли оперативное лечение. Затем больных наблюдали каждые 3 месяца в течение 2 лет. Объективный эффект был достигнут у 34% (21/61) больных, хирургический этап лечения удалось выполнить в 77%. Одно– и двух годичная выживаемость составила 78% (95% CI, 67 – 89%) и 68% (95% CI, 54 – 82%), а медиана общей выживаемости – 38 мес. [15]. Применение трехкомпонентных режимов, включающих производные платины, гемцитабин, винорельбин, доцетаксел или паклитаксел и др., не дало преимуществ в выживаемости больных, и они не могут быть рекомендованы для повседневной практики. Даже в случае выраженного лечебного эффекта химиотерапии или химиолучевого лечения последующее прогрессирование болезни является, скорее, правилом. Исходя из этого, как минимум, 30–40% больных будут нуждаться во II линии лечения. К ее утвержденным стандартам, следуя рекомендациям NCCN в редакции 2006 г., относят доцетаксел, пеметрексед и эрлотиниб [16]. Многоцелевой антифолат пеметрексед (Алимта) зарегистрирован в России в 2005 г. В основе механизма противоопухолевого действия лежит ингибирование синтеза пуринов и пиримидинов. Побочные реакции включают нейтропению, мукозит и кожную сыпь. Без потери лечебного эффекта применение фолатов и витамина В12 существенно снижает гематологическую токсичность, а кортикостероидов – проявления кожной токсичности. Для амбулаторной рутинной клинической практики рекомендован следующий режим введения пеметрекседа. За 7 дней до химиотерапии назначается витамин В12 – 1000 мкг внутримышечно, однократно (затем каждые 9 недель); фолиевая кислота 350–1000 мкг, ежедневно, постоянно, на все время лечения + 3 недели после последнего введения пеметрекседа. Дексаметазон (или аналог в эквивалентной дозе) – 4 мг 2 раза в сутки, за 1 день до, в день каждого введения пеметрекседа и на следующий день после. Пеметрексед 500 мг/м2, в/в, 10–минутная инфузия, каждые 3 недели. Установлен синергизм пеметрекседа с гемцитабином, производными платины, винорельбином и потенцирование противоопухолевого эффекта в комбинациях с лучевой терапией. Во II линии лечения доцетаксел (75 мг/м2 каждые 3 недели) и пеметрексед (500 мг/м2 каждые 3 недели) имели равную эффективность. Объективный эффект достигался в 8,8 и 9,1% случаев, медиана общей выживаемости составила 7,9 и 8,3 мес. соответственно; медиана времени до прогрессирования – 2,9 мес. и 1–годичная выживаемость – 29,7% в обоих случаях. Однако было показано, что пеметрексед существенно реже вызывает серьезные побочные эффекты, чем доцетаксел. Так, нейтропения III–IV ст. была отмечена у 5,3 против 40,2% и фебрильная нейтропения – у 1,9 и 12,7% соответственно [17]. Это послужило основанием FDA для утверждения пеметрекседа, как препарата выбора II линии химиотерапии НМРЛ. На ASCO 2006 были представлены обновленные данные этого исследования, подтвердившие сделанные ранее выводы [18]. У ранее не леченных больных НМРЛ пеметрексед эффективен в 18–20% при медиане выживаемости 7–9 мес. и 1–годичной выживаемости 25–32% [19,20]. В I линии в комбинации с производными платины общий эффект пеметрекседа составляет 26–39%, при медиане выживаемости порядка 9–11 мес. Объективный эффект химиотерапии пеметрекседом 500 мг/м2 и цисплатином 75 мг/м2 в 1 день каждого 3–недельного курса в I линии достигал 45%, при медиане продолжительности жизни 11 мес. и 1–годичной выживаемости у 50% больных. Нейтропения III–IV ст. наблюдалась в 59%, тромбоцитопения – в 17%, кожная токсичность I–II ст. – в 36% случаев [21]. При совместном применении пеметрекседа 500 мг/м2 и карбоплатина AUC 6 каждые 3 недели частота объективного эффекта в I линии составила 29–32%, при медиане общей выживаемости 10–13,5 мес. и 1–годичной – 56%. Нейтропения III–IV ст. развивалась в 26–30% случаев, тромбоцитопения в 18%. Негематологическая токсичность – у 5% больных [22,23]. Замена карбоплатина на оксалиплатин существенно снижала частоту развития побочных эффектов при сохранении в целом лечебной активности режима. Химиотерапия I линии НМРЛ, включающая оксалиплатин 120 мг/м2 и пеметрексед 500 мг/м2 в 1 день каждого 3–недельного курса, была эффективна в 27% при медиане общей выживаемости 8,3 мес. Нейтропения III–IV ст. зарегистрирована у 7% больных, тромбоцитопения – у 2%, диарея – у 2% и нейропатия – у 2% больных [23]. Как было показано выше, значительное внимание привлекают режимы, не включающие производные платины. Учитывая приемлемый спектр токсичности, интерес представляет комбинация гемцитабина (Гемзар) и пеметрекседа (Алимта). В I линии химиотерапии она позволяет достичь медианы выживаемости примерно 10–11 мес. Ранее была принята следующая методика введения препаратов: пеметрексед 500 мг/м2 внутривенно, 10–минутная инфузия в первый день; через 90 минут – гемцитабин 1250 мг/м2 внутривенно, 30–минутная инфузия в 1 и 8 дни каждого 3–недельного курса [24,25]. Такая последовательность создавала ряд неудобств для амбулаторного лечения, особенно в первый день цикла. Судя по опубликованным в этом году сообщениям, проблема нашла решение. Показано отсутствие необходимости в 90–мин. интервале между введениями гемцитабина и пеметрекседа. Если пеметрексед вводили сразу после гемцитабина, то не было как снижения лечебной эффективности, так и повышения частоты развития побочных эффектов [26,27]. Представлены результаты лечения в I линии 56 больных НМРЛ (IIIB–IV ст.). Химиотерапия включала гемцитаби