Масюкова С.А., Устинов М.В., Ильина И.В. Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва В настоящее время, особенно в связи с ростом заболеваний, сопровождающихся различными иммунодефицитными состояниями и нейтропениями, возрос интерес ученых всего мира к поражениям различных органов и тканей организма человека патогенными и условно-патогенными грибковыми инфекциями. Этот интерес стимулирует изучение микробиологических свойств грибов, макробиологических реакций на грибковую инвазию, создание новых методов диагностики микозов, а также усовершенствования схем и форм применения имеющихся и поиск новых антимикотических лекарственных препаратов. Наиболее частыми возбудителями грибковых инфекций являются грибы рода Candida, которые стоят обособленно в классификации микозов, так как они способны вызывать широкий диапазон инфекций: от довольно «безобидных» заболеваний кожи и слизистых оболочек до инвазивных процессов, которые могут поражать практически любой орган, нередко создавая при этом угрозу для жизни больных. Такой широкий диапазон поражений кандида-инфекций требует пристального внимания и всестороннего изучения, наличия и создания соответствующего набора лабораторно-диагностических методов для подтверждения диагноза и определения подходов и схем лечения инфекции, а также разработки стандартизированной тактики терапии. По данным ВОЗ, пятая часть населения Земли страдает или хоть раз перенесла различные формы кандидоза. Отмечаемый во всем мире рост заболеваемости связан в первую очередь с тем, что эта инфекция является оппортунистической, более половины населения Земли является носителем грибов этого рода, т.е. в большинстве случаев это эндогенная инфекция, что обусловливает отличие кандидоза от других оппортунистических микозов. Кандида-инфекция прежде всего поражает организм человека, ослабленный воздействием различных неблагоприятных факторов, изменяющейся экологией окружающей среды, широким использованием химических средств в быту и на производстве, применением различных медикаментозных средств, особенно антибиотиков и иммунодепрессантов. Рост числа инвазивных методов лечения и обследования с длительным пребыванием различных инородных предметов в кровяном русле привело к тому, что за прошедшие два десятилетия грибы рода Candida из довольно редко встречающихся патогенов стали одним из основных оппортунистических микроорганизмов, вызывающих внутрибольничные инфекции. Фактически грибы Candida находятся на четвертом месте по частоте среди выделяемых из крови микроорганизмов и на первом по смертности от внутрибольничных септических состояний в США. Нельзя не учитывать видовое разнообразие грибов рода Candida, а в этом роде грибов насчитывают около 150 видов, так как они имеют различие не только по морфологическим и биохимическим свойствам, но и, как следствие, особенности лабораторных способов выделения и диагностики, и, что наиболее важно - различную чувствительность к современным антимикотикам. Грибы рода Candida - дрожжевые (ранее их относили к дрожжеподобным) грибы, лишенные половой стадии жизненного цикла (почкование - единственная форма размножения грибов), с почкованием исключительно по голобластическому типу (в формировании дочерней клетки участвуют все слои материнской клеточной стенки); различной формы (округлой, цилиндрической, овальной, эллипсоидной). Виды Candida spp. способны образовывать псевдомицелий, в то время как образование мицелиальных структур не является критерием принадлежности к роду; могут иметь или не иметь рудиментарные псевдогифы, но не исключается наличие истинных гиф; они не образуют меланина и каротиноидных пигментов, дают отрицательный тест с синим диазонием В (DBB), не имеют уреазной активности (кроме некоторых штаммов C. krusei), клеточный гидролизат не содержит ксилозы. При изучении ультраструктуры гриба выявлена 5-6-слойная (до 8 слоев) клеточная стенка, цитоплазматическая мембрана, ядро, ограниченное ядерной мембраной, вакуоли, митохондрии, нитевидный компонент микрокапсулы, трабекулярные каналы клеточной стенки и другие компоненты клетки. Клеточная стенка многослойная, с делением на внешние и внутренние слои, и именно она значимо отличается по строению от клеточной стенки других высших эукариотов, определяя вирулентность грибов. Сandida spp. являются аэробами. Генетическая систематика основана на определенной последовательности молекулярного строения цепей ДНК, кодирующих рибосомальную РНК и ДНК генома митохондрий, кроме того от ближайших родственных грибов Сandida spp. отличается по количеству пар нуклеотиов. По данным на сегодняшний день, заболевание человека кандидозом вызывают около 20 видов грибов рода Candida (систематизация этих видов приведена в таблице 1.) Среди представителей рода Сandida на долю С. albicans приходится до 50-80% случаев выделения из пищеварительного тракта и до 70% - с гениталий. С. albicans - самый распространенный и изученный вид, вызывает около 90% случаев поверхностного и 50-70% - глубокого кандидоза. Считается, что С. albicans по патогенности превосходит остальные виды Сandida, но вместе с тем С. albicans обладает наилучшей чувствительностью к противогрибковым препаратам, сохраняя, однако, при этом способность развивать устойчивость к ним при длительном лечении. C. tropicalis занимает второе место по частоте выделения от всех больных с кандида-инфекцией, уступая при этом второе место при урогенитальном кандидозе C. glabrata. C. glabrata значительно чаще выделяется на фоне сахарного диабета, часто носительство и заболеваемость ассоциируются с ВИЧ-инфекцией. Вагинальный кандидоз, вызванный C. glabrata, часто протекает в хронической рецидивирующей форме, в 7% возбудители устойчивы к имидазольным антимикотикам (напр.: миконазол, кетоконазол, клотримазол). При лечении ими смешанной (С. albicans вместе с C. glabrata) инфекции происходит селекция C. glabrata. Грибы C. tropicalis чувствительны к современным противогрибковым средствам, но в МПК превышающих таковые для С. albicans. При кандидозе, вызванном C. tropicalis, рекомендуется проводить лечение комбинацией из нескольких препаратов, этот вид чаще выявляется у больных с лейкозом и другими онкологическими заболеваниями, требующими длительной инфузионной и/или иммуносупрессивной терапии, соответственно чаще вызывая глубокий инвазивный и диссеминированный кандидоз, и достаточно редко - поверхностные поражения. Вид C. parapsilosis по своим патогенным свойствам ближе к C. tropicalis и С. albicans. При поражении им также преобладают глубокий инвазивный и диссеминированный кандидоз, однако ввиду достаточно частой колонизации кожи здоровых лиц, особенно на кончиках пальцев под свободным края ногтя, нередко происходит поражение ногтевых пластинок. Эпидемиологическое значение других не-albicans кандидозов гораздо менее заметно, но это не делает видовую диагностику микозов, вызванных Сandida spp., менее значимой, особенно при тяжелых поражениях данной инфекцией, так как чувствительность к современным антимикотикам, а соответственно и лечебная тактика, при не-albicans кандидозах отличается. Грибы рода Сandida spp. обладают выраженными адаптивными свойствами, способностью выживать в разнообразных условиях внешней среды и макроорганизма, различными защитными морфологическими и биохимическими свойствами, позволяющими оптимизировать механизмы паразитирования, что в свою очередь увеличивает их патогенные свойства. Одним из основных факторов патогенности грибов всегда считался диморфизм. Однако Сandida spp. отличаются от классических диморфных грибов, так как у этого рода нет четкого деления на тканевые и сапрофитные формы; и даже в культурах, как и в макроорганизме при поражениях и носительстве, обнаруживаются различные по морфологии структуры: дрожжевые клетки, псевдогифы и истинные гифы (поэтому сейчас говорят не о диморфизме, а о полиморфизме видов Сandida spp.). К тому же у обычных диморфных грибов именно клетки в дрожжевой фазе развития являются тканевой формой существования, обеспечивающей факторы вирулентности грибов, в то время как эта фаза у Сandida spp. наименее патогенна. Более того, в эксперименте было установлено, что штаммы С. albicans, не образующие псевдогиф и настоящего мицелия, теряют вирулентность. Морфофизиологическая изменчивость обусловлена такими факторами, как температура, содержание питательных веществ и кислорода, рН среды, при изменении которых для видов Сandida spp. характерен феномен переключения общего фенотипа и структуры поверхности, а соответственно и поверхностных белков, как структурных, так и рецепторных. Причем различия в наборе поверхностных белков определяет различие и в антигенных свойствах разных форм существования грибов. Патогенность Сandida spp. также определяется факторами агдезии. Способность отдельных видов к агдезии различна, но чем она выше, тем выше вирулентность вида, и эта корреляция экспериментально доказана. Адгезины (рецепторы агдезии) отличаются по специфичности и позволяют грибам фиксироваться на различных лигандах не только тканей организма, но и к пластмассам, используемым в катетерах, трансфузионных системах и эндопротезах. Некоторые агдезины по своей структуре напоминают рецепторные белки самого организма, что не только увеличивает степень агдезии, но и снижает вероятность вызова иммунологического ответа. Более того, описаны регуляторные механизмы степени агдезиии как при изменении внешних условий, так и в зависимости от формы существования гриба (дрожжевые клетки, псевдогифы и истинные гифы) в конкретный момент, реализующиеся изменением количества адгезинов одного типа и/или сменой одной группы адгезинов на другую, отличную по аффинности к лиганду в макроорганизме. Наряду с изменчивостью и способностью к агдезии вирулентность Сandida spp. определяется также наличием различных протеиназ и других экскретируемых ферментов (фосфолипазы, гиалуронидаза, гемолитический фактор некоторых видов С. albicans и другие ферменты, патогенетическое значение которых пока точно не установлено). Действие этих литических ферментов направлено прежде всего на усиление агдезивной и пенетрационной способности грибов к различным тканям и субстратам организма, на достаточно активное сопротивление факторам защитной реакции организма на грибковую инфекцию. Есть сведения об участии протеиназ и фосфолипаз в модуляции иммунного ответа. Механизмы защиты макроорганизма от микозов, вызываемых Сandida spp., принципиально не отличаются от ответа на другие инфекционные агенты, и делятся на специфические и неспецифические. К неспецифическим факторам относят: физико-химическое состояние сред организма (температура, рН, барьерные свойства тканей целостность и направление роста/движения их поверхностных стурктур и их биохимическая основа, и т.п.); наличие и устойчивость сапрофитной микрорфлоры; а также неспецифические факторы иммунной защиты: фагоцитоз, комплементарные реакции, секреция на кожу и слизистые и циркуляция в крови различных антимикробных и антифунгальных факторов, таких как лизоцим, манносвязывающий протеин, трансферрин и лактоферрин (Сandida spp. чувствительны к наличию железа в окружающей среде), церулоплазмин, белки острой фазы и др. Специфические механизмы представлены направленными иммунологическими реакциями, опосредованными различными популяциями Т-лимфоцитов: стимуляция натуральных и лимфоцит-активируемых киллеров, усиление захватывающей и фагоцитирующей функции макрофагов и сегментоядерных лейкоцитов, выработка антител В-лимфоцитами, стимуляция наработки белков комплемента и других неспецифических иммунных факторов с преимущественно противогрибковой направленностью. С учетом того, что грибы рода Сandida spp. обладают «выдающимися» адаптивными способностями, можно сделать вывод, что иммунологические механизмы играют главную роль в защите организма от данной инфекции. Это подтверждает и тот факт, что именно у больных с различными иммунодефицитными состояниями заболевание возникает чаще и течет тяжелее, нередко с развитием глубоких форм поражений. А наличие у больного нейтропении, влияющей н