Соболева Е.В. Одним из наиболее значимых механизмов, через который реализуется действие всех факторов риска развития ишемической болезни сердца, признана эндотелиальная дисфункция. В современной фундаментальной кардиологии ключевая роль в запуске эндотелиальной дисфункции отводится окислительному стрессу - процессу, заключающемуся во внутриклеточном накоплении свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие на целостность и функционирование эндотелиоцита. Инициируют эти процессы известные факторы риска развития ишемической болезни сердца. Данные одного из крупнейших исследований ВОЗ - MONICA, охватившего 38 популяций в 21 стране мира, показали, что классические факторы риска (курение, систолическое АД, избыточный вес и гиперхолестеринемия) не могут полностью объяснить динамику сердечно-сосудистых осложнений, так как их распространенность достигает 15% у женщин и 40% у мужчин. Сравнительно недавно к потенциальным факторам риска атеросклероза стали относить гомоцистеинемию. Взаимосвязь между повышением концентрации гомоцистеина в плазме крови и увеличением риска сердечно-сосудистой патологии достоверно установлена в ходе Фрамингемского исследования (1996). Связь эта оказалась настолько важной, что послужила основанием для создания гомоцистеиновой теории атеросклероза [1]. Исследование European Collaborative Study выявило, что гипергомоцистеинемия представляет собой независимый модифицируемый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [2,3,4]. Наиболее достоверные доказательства связи между сердечно-сосудистыми заболеваниями и гомоцистеином получены в ходе проспективных когортных исследований - Physicians Health Study, British United Provident Study, Trombo Study, British Regional Heart Study [5]. C. Bousheu и соавт. [2] в объемном мета-анализе обнаружили следующую закономерность: при повышении уровня гомоцистеина на 5 мкмоль/л риск инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) возрастает на треть, как и при повышении концентрации холестерина на 0,5 мкмоль/л. Выраженность гомоцистеинемии коррелирует с риском смерти в первые 5 лет с момента диагностики сердечно-сосудистого заболевания [6]. Установлена достоверная связь между уровнем гомоцистеина и смертностью у пациентов с ангиографически подтвержденными заболеваниями коронарных артерий. Высокая концентрация гомоцистеина крови ведет к созданию условий для развития и прогрессирования атеросклероза, которые реализуются за счет нескольких механизмов. В плазме гомоцистеин легко окисляется с образованием гомоцистина, смешанных дисульфидов гомоцистеина и гомоцистеин-тиолактона. В процессе окисления сульфгидрильных групп образуются реактивные субстанции кислорода, токсичные для клеток эндотелия. Гомоцистеин приводит к ингибированию эффектов оксида азота, снижает его биодоступность, влияет на чувствительность тканей к нему [7]. В условиях гомоцистеинемии понижается синтез простациклина, а также усиливается рост артериальных гладкомышечных клеток. Гомоцистеин способствует образованию дисульфидных производных белков, накоплению в мембранах клеток и межклеточном пространстве липопротеинов низкой и очень низкой плотности и их окислению, а также уменьшению синтеза серосодержащих гликозаминогликанов, что приводит к снижению эластичности стенок сосудов. Окисленные липиды стимулируют экспрессию провоспалительных цитокинов, непосредственно инактивируют азотную окись, являются цитотоксичными по отношению к эндотелиоциту. В итоге сосуды теряют эластичность, снижается их способность к дилатации, что в значительной степени обусловлено дисфункцией эндотелия. Гомоцистеин воздействует также на другое звено патогенеза атеросклероза - тромбогенез. С одной стороны, повреждение эндотелия способствует активации некоторых факторов гемостаза, с другой - ингибирует экспрессию тромбомодулина на поверхности клеток. Кроме того, в литературе имеются многочисленные сведения о том, что гомоцистеин повышает агрегационную способность тромбоцитов и их адгезивные свойства, нарушает функцию тканевого активатора плазминогена, блокируя его связывание с эндотелиоцитами, увеличивает сродство липопротеина (а) с фибрином, а также ингибирует функцию естественных антикоагулянтов, таких как антитромбин III и протеин С, повышая тем самым активность тромбина. Кроме того, гомоцистеин стимулирует некоторые факторы свертывания - V (за счет гомоцистеин-индуцированного повреждения эндотелия), X и XII [4]. Таким образом, гипергомоцистеинемия оказывает неблагоприятное влияние на механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса, обмена липидов и коагуляционного каскада [10-13]. Эти данные свидетельствуют о том, что спектр вмешательств, потенциально способных снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений, не должен ограничиваться воздействием на классические факторы риска. В мире проводились исследования с целью решения вопроса о возможностях снижения степени гомоцистеинемии. Общепризнанным является применение с этой целью фолиевой кислоты, фолиевой кислоты в комбинации с витаминами B6 и B12 и комбинации витаминов B6 и B12 [14]. Перспективным направлением в лечении гомоцистеинемии может быть применение ингибиторов гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (статинов). Получены результаты, позволяющие предполагать, что снижение уровня гомоцистеина является одним из нелипидных эффектов статинов у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [15]. Целью работы было определение взаимосвязи гомоцистеина с другими факторами риска ИБС и оценка влияния терапии симвастатином (Вазилип, KRKA) на параметры липидного обмена, гомоцистеин и функцию эндотелия у больных ИБС. Материал и методы В исследование были включены 85 больных с документированной ишемической болезнью сердца (стабильной стенокардией напряжения, постинфарктным кардиосклерозом). Диагноз верифицирован на основании данных анамнеза, ЭКГ, ЭхоКГ, велоэргометрии. Среди обследованных - 32 женщины и 53 мужчины в возрасте от 32 до 76 лет, средний возраст 55,6±1,6 лет. Инфаркт миокарда в анамнезе был у 16 человек (18%), у 77 человек (80%) на момент исследования диагностирована стабильная стенокардия напряжения II-III ФК. У 71 больного сопутствующей патологией была гипертоническая болезнь. Постоянную антиангинальную терапию не получали 18 человек, 56 человек использовали нитраты пролонгированного действия, b-адреноблокаторы - 44 чел., ингибиторы АПФ - 48 чел., антагонисты кальция - 14 чел., диуретики - 24 чел., антиагреганты - 53 чел., статины - 22 чел. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц с благоприятным в отношении атеросклероза семейным анамнезом и отсутствием факторов риска (сопоставимых по полу и возрасту). Жесткость системных артерий и их реактивность оценивалась методом пальцевой компьютерной фотоплетизмографии (ФПГ). Метод представляет собой регистрацию объемной пульсовой волны с пальца верхней конечности с последующим компьютерным анализом и позволяет оценить процессы сердечно-сосудистого ремоделирования по показателям индекса жесткости (ИЖ, м/с), индекса отраженной волны (ИО, %), времени отражения (Т, м/с). Реактивность артерий оценивалась по проценту снижения индекса отражения (DПФЭ, %) на 3-ей минуте пробы с реактивной гиперемией. Всем больным определялась толщина комплекса интима-медиа (ТИМ) в левой и правой общей сонной артерии (ОСА) на расстоянии 1 см от ее бифуркации [Tang R. Et al., 2000] методом ультразвуковой допплерографии в В-режиме. Уровень общего холестерина, a-холестерина, триглицеридов в сыворотке крови определялся ферментативным методом на автоанализаторе FP - 901 («Labsystems», Финляндия). Содержание ХС ЛПНП рассчитывалось по формуле Friedwald W.T. Концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом на автоматическом анализаторе AxSYM (Abbot Laboratories S.A.). Кровь для исследования брали натощак из локтевой вены. Для оценки терапии симвастатином мы проследили динамику показателей липидного обмена, гомоцистеина и функции эндотелия у пациентов с уровнем общего холестерина более 5,2 ммоль/л, не получавших статины в течение, как минимум, 3-х месяцев до исследования. С этой целью из них были сформированы 2 группы: группа А, состоящая из 15 больных, которым в течение 12 недель в дополнение к основной терапии мы проводили лечение Вазилипом в дозе 20 мг в сутки, и группа Б, не получавшая статины. Уровень гомоцистеина и липидов у пациентов этих групп, а также параметры ФПГ определяли исходно и через 12 недель. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica 6,0. Данные представлены в виде средних арифметических и ошибки средней (M±m). Существенность различий средних величин оценивали по критерию Стьюдента. Критический уровень значимости p при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Результаты Содержание гомоцистеина в сыворотке больных общей группы варьировало в пределах от 9,0 до 26,7 мкмоль/л, при средней концентрации 12,3 мкмоль/л, что на 55% превышало среднее значение у здоровых людей (7,9±0,61). У 63,2% больных концентрация гомоцистеина превышала 10,5 мкмоль/л (данную величину ряд авторов приводят в качестве пограничного значения, превышение которого рассматривается, как независимый фактор риска тромбоваскулярной болезни). Содержание общего холестерина в сыворотке крови больных ишемической болезнью сердца колебалось от 5,2 до 8,0 ммоль/л при среднем значении 6,53 ммоль/л, превышающем норму на 27,5%. Толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий в группе больных составила 1,2-1,9 мм, в среднем 1,35±0,07 мм, что превышает пороговое значение, составляющее 1,0 мм [18,19]. В нашем исследовании уровень гомоцистеина положительно коррелировал с возрастом пациентов (r=0,35, p<0,001) и уровнем общего холестерина (r=0,58, p<0,01). Исходные параметры ФПГ в группе больных были достоверно выше по сравнению с группой контроля (табл. 1). В группе больных, получавших симвастатин (группа А), по истечении 12 недель отмечено достоверное улучшение показателей жесткости и реактивности артерий, в то время как в группе больных, не принимавших Вазилип, подобных изменений отмечено не было (табл. 2). Также в этой группе больных к концу 12-недельного периода лечения уровень гомоцистеина достоверно снизился на 25%, общего ХС - на 26%, уровень ХС ЛПНП снизился на 35%; уровень ТГ снизился с 1,7±0,91 до 1,2±0,48, т.е. на 28%. Относительные показатели атерогенности системы липопротеидов - величины отношения общего ХС к ХС ЛПВП и ХС атерогенных ЛПНП к ХС антиатерогенных ЛПВП снизились на 37% и 45%, соответственно (табл. 3). Количество пациентов, достигших целевого (желательного) уровня ХС ЛПНП (2,6 ммоль/л), т.е. такого уровня ХС ЛПНП, при котором риск осложнений ИБС и прогрессирования атеросклероза становится минимальным, через 12 недель приема Вазилипа в дозе 20 мг/сут. составило 55% больных. Обсуждение Гомоцистеин является атерогенным фактором, играющим важную роль на ранних стадиях атерогенеза: ингибирование роста эндотелиальных клеток, прооксидантное воздействие, митогенное влияние на гладкомышечные клетки, стимулирование аккумуляции белков в атероме и биосинтеза коллагена [31]. Результатом этих процессов является развитие дисфункции эндотелия, а затем и структурно-геометрических изменений сосудистой стенки. Плазменный уровень гомоцистеина имеет тенденцию к увеличению с возрастом, особенно у лиц с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией [16], что связано с возрастными физиологическими изменениями - дефицитом фолатов, витаминов вследствие алиментарных причин, нарушения процессов всасывания, развитием атрофического гастрита, заболеваниями почек. В нашем исследовании уровень гомоцистеина положительно коррелировал с возрастом пациентов и уровнем общего холестерина, что согласуется с данными других авторов [27]. В группе больных ИБС выявлены более высокие исходные показатели ФПГ по сравнению с группой контроля. Увеличение индекса жесткости связано со снижением податливости эластических артерий, что приводит к увеличению скорости пульсовой волны. ИЖ в груп