Желнов В.В., Петровская Н.В., Комарова И.С. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) нашли широкое применение в клинической практике. В настоящее время синтезируются новые препараты этой группы и открываются новые перспективы их применения, что создает трудности для практического врача в их рациональном использовании. Различные патогенетические аспекты действия ингибиторов АПФ Ингибиторы АПФ - это группа препаратов, действие которых обусловлено конкурентным подавлением ан-гиотензинпревращающего фермента. АПФ участвует в метаболизме небольших пептидов: превращает неактивный ангиотензин I в активный ангиотензин II (АТ II). Таким образом, ингибиторы АПФ снижают концентрацию АТ II в крови и тканях (сердце, кровеносные сосуды, почки), уменьшают синтез альдостерона и вазопрессина, снижают активность симпатической нервной системы. Ингибиторы АПФ подавляют также активность кининазы II - фермента, разрушающего брадикинин, обладающий сосудорасширяющим действием (табл. 1). В целом, лечение ингибиторами АПФ большинство пациентов переносит хорошо. Среди побочных эффектов следует выделить артериальную гипотензию, которая чаще встречается после приема первой дозы препарата, у больных с высокой активностью ренина в плазме крови (что бывает при терапии высокими дозами диуретиков). Сухой кашель появляется у 5-10% больных (из-за увеличения уровня брадикинина в легочной ткани). Появление кашля не зависит от дозы препарата, развивается в сроки от 1 недели до нескольких месяцев от на-ча-ла лечения и является причиной прекращения лечения всего у 3% больных. Гиперкалиемия (связанная со снижением секреции альдостерона) редко развивается при нормальной функ-ции почек, чаще встречается у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и в пожилом возрасте, при почечной недостаточности и сахарном диабете (СД), при совместном назначении препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, гепарина. Повышение креатинина крови может появляться у пациентов с исходно нарушенной функцией почек, у больных пожилого возраста с ХСН. Наличие двустороннего стеноза почечной артерии - противопоказание для назначения ингибиторов АПФ, т.к. может привести к раз-витию острой почечной недостаточности. Однако после отмены ингибиторов АПФ функция почек практически у всех больных восстанавливается. Ангионевротический отек - редкий побочный эф-фект, появление которого всегда требует отмены ингибиторов АПФ. В таблице 2 представлены основные области применения ингибиторов АПФ в клинической практике [1]. Применение ингибиторов АПФ при хронической сердечной недостаточности Ингибиторы АПФ показаны всем больным с симптомами ХСН независимо от этиологии и стадии сердечной недостаточности. В настоящее время имеются убедительные доказательства, что ингибиторы АПФ увеличивают выживаемость, улучшают клиническую симптоматику и повышают качество жизни пациентов с ХСН, замедляют прогрессирование сердечной недостаточности, начиная уже с I функционального класса (ФК) по классификации NYHA, снижают необходимость в госпитализации по поводу декомпенсации ХСН [1]. Хотя прин-ципиальных различий между отдельными ингибиторами АПФ, по-видимому, не существует, с точки зрения доказательной медицины всего шесть препаратов рекомендуется использовать для длительной терапии больных с ХСН: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, ра-миприл, фозиноприл, периндоприл [2,3]. Эффек-тив-ность и безопасность только этих препаратов оценивали в крупных контролируемых исследованиях, только для них доказана способность улучшать прогноз у больных с ХСН и определены целевые дозы. В исследованиях CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) [4] и SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) [5] показано, что на фоне приема ингибитора АПФ эналаприла выживаемость больных с ХСН (I-IV ФК по NYHA) достоверно увеличивалась, а смертность от прогрессирования сердечной недостаточности и внезапная смертность снижались. В этих исследованиях также было установлено, что ингибиторы АПФ достоверно снижали частоту госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН. По данным AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy Trial), достоверно снижалась смертность на фоне лечения рамиприлом у больных с ХСН после недавнего инфаркта миокарда [6]. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании лизиноприл показал существенные клинические преимущества по сравнению с плацебо и был по крайней мере так же эффективен, как и другие исследовавшиеся ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл) и антагонист рецепторов АТ II ирбесартан при лечении больных с ХСН [7]. Высокая клиническая эффективность, безопасность и экономическая обоснованность лечения больных с ХСН фозиноприлом показана в результатах программы ФАСОН (Фармако-эконо-мичес-кая оценка использования иАПФ в амбулаторном лечении больных с сердечной недостаточностью) [8]. В перечисленных исследованиях ингибиторы АПФ применяли в высоких, так называемых целевых дозах. Целевые дозы - дозы, эффективность которых была продемонстрирована в крупных клинических исследованиях при условии хорошей переносимости препарата. В рекомендациях по лечению сердечной недостаточности подчеркивается, что для получения клинической пользы от ингибиторов АПФ в лечении больных с ХСН их схема применения в повсе-дневной клинической практике должна соответствовать таковой в крупных клинических исследованиях [1,9]. В исследовании ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival study) при лечении больных с ХСН высокими дозами лизиноприла (32,5-35 мг 1 раз в сутки) отмечена тенденция к снижению смертности, достоверно на 12% снизился суммарный риск смерти или госпитализации; было зарегистрировано на 24% меньше случаев госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН, на 20% меньше случаев госпитализаций в связи с ишемическими событиями по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы (2,5-5 мг 1 раз в сутки) препарата [10]. Профиль побочных эффектов на фоне лечения не отличался в этих двух группах больных, хотя высокие дозы лизиноприла ассоциировались с несколько большей частотой побочных эффектов (артериальная гипотония и ухудшение функции почек). Тем не менее, эти побочные эффекты хорошо контролировались при уменьшении дозы препарата. Более того, несмотря на более высокую частоту побочных эффектов при лечении высокими дозами лизиноприла, частота отмены препарата из-за побочных эффектов была одинаковой в обеих группах (т.е. не было обнаружено существенного ухудшения переносимости лечения при использовании высоких доз ингибиторов АПФ) [10]. Следовательно, применение высоких доз ингибиторов АПФ позволяет в первую очередь значительно уменьшить потребность больных с ХСН в госпитализации. Поскольку значительную часть расходов на лечение пациентов с ХСН состав-ляют затраты на стационарное лечение, применение высоких доз ингибиторов АПФ следует считать экономически оправданным, так как при этом снижается суммарная стоимость лечения [11]. Рекомендовано также назначать ингибиторы АПФ пациентам с бессимптомной систолической дисфунк-цией ЛЖ (фракция выброса <40-45%). Это подтверждается результатами профилактической части исследования SOLVD: показано значительное снижение смертности у больных с низкой фракцией выброса (<35%), но без клинических признаков ХСН, получавших эналаприл [12]. Высокая эффективность ингибитора АПФ в снижении смертности и частоты повторных госпитализаций из-за декомпенсации СН у больных с систолической дисфункцией ЛЖ после ИМ была показана в исследованиях SAVE (Survival And Ventricular Enlargement) для каптоприла [13]. Лечение ингибиторами АПФ больных с СН или бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ после перенесенного ИМ приводило к снижению риска внезапной сердечной смерти на 20-54%, хотя внезапная смерть не была первичной конечной точкой [29]. Применение ингибиторов АПФ для профилактики внезапной сердечной смерти у этих больных отнесено к I классу рекомендаций и уровню доказательности А [1]. Ингибиторы АПФ рекомендуется назначать также пациентам с диастолической сердечной недостаточностью (т.е. имеющим клинические признаки ХСН при со-храненной систолической функции ЛЖ и нарушении его диастолической функции) [1,3], поскольку показано, что при длительном применении ингибиторы АПФ улучшают расслабление и растяжимость миокарда, вызывают регресс гипертрофии миокарда ЛЖ. Хотя ингибиторы АПФ не доказали своей способности улучшать прогноз больных с диастолической сердечной недостаточностью, однако они способны улучшить клиническую симптоматику и снизить риск госпитализаций [8]. В настоящее время ингибиторы АПФ, безусловно, относятся к первой линии в лечении ХСН, и неназначение их не может считаться оправданным и ведет к со-знательному повышению риска смерти декомпенсированных больных [3]. Поэтому ни гипотония, ни начальные проявления почечной дисфункции не являются противопоказаниями для назначения ингибиторов АПФ, а лишь требуют более частого контроля, особенно в первые дни лечения. Ингибиторы АПФ возможно не назначать лишь 5-7% больных с ХСН, которые демонстрируют непереносимость этих лекарственных средств. Начинать лечение ингибиторами АПФ следует с назначения малых доз препаратов, постепенно увеличивая их (удвоение дозы препарата производится не чаще 1 раза в 1-2 недели при хорошей переносимости). Этот принцип терапии ХСН ингибиторами АПФ позволяет избежать подавляющего большинства побочных реакций, в первую очередь гипотонии [9]. Эти препараты можно назначать больным при уровне систолического артериального давления выше 85 мм рт.ст. При исходно низком АД (85-100 мм рт.ст.) эффективность ингибиторов АПФ сохраняется, поэтому их необходимо назначать, снижая стартовую дозу в 2 раза. При лечении ингибиторами АПФ следует стремиться достичь целевой дозы препарата или максимально переносимой дозы. Стартовые и целевые дозы иАПФ при ХСН указаны в таблице 3. Во время лечения ингибиторами АПФ также следует контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. В начале лечения возможно некоторое повышение креатинина и калия. Если такое увеличение (креатинин менее 266 мкмоль/л или 3 мг/дл, калий менее 6 ммоль/л) не сопровождается симптомами, то изменения дозы ингибитора АПФ не требуется. Если есть возможность, необходимо отменить нефротоксичные препараты (нестероидные противовоспалительные препараты), препараты калия, калийсберегающие диуретики. Если уровень креатинина и/или калия остается высоким, необходимо снизить дозу ингибиторов АПФ в 2 раза, при сохранении изменений лечение прекращают. Выбор конкретного ингибитора АПФ для длительного лечения больных с ХСН имеет важное значение, поскольку известно, что однократный прием лекарственного препарата существенно повышает приверженность больного к лечению. Ингибиторы АПФ различаются по продолжительности действия. С этой точки зрения, предпочтительными представляются лизиноприл и периндоприл (из шести ингибиторов АПФ с доказанной эффективностью при ХСН), которые назначают всего 1 раз в сутки, в то время как эналаприл, рамиприл и фозиноприл необходимо принимать дважды, а каптоприл - даже трижды в день. Таким образом, убедительно доказано, что ингибиторы АПФ при лечении пациентов с ХСН увеличивают выживаемость, предупреждают прогрессирование сердечной недостаточности, снижают частоту госпитализаций, улучшают клиническую симптоматику и повышают качество жизни. Очевидно, что ингибиторы АПФ явля-ют-ся эффективными препаратами для лечения ХСН, поэтому требуется более активное применение их в клинической практике. Применение ингибиторов АПФ при остром инфаркте миокарда Применение ингибиторов АПФ при остром инфаркте миокарда (ОИМ) вызывало наибольшие споры экспертов: обсуждались в первую очередь проблемы эффективности и безопасности этих препаратов, сроки начала лечения, путь введения препаратов (перорально или парентерально), группы больных, которым показано лечение. В настоящее время проведено достаточное количество исследований, по результатам которых можно дать практические рекомендации о применении ингибиторов АПФ при