Лупанов В.П. Ингибиторы АПФ широко используются в современной медицинской практике. В последние годы показания к их применению существенно расширены. В частности, выявлены противоишемические свойства препаратов этой группы, накапливается опыт их применения для лечения стабильной стенокардии, при сопутствующей гипертрофии миокарда левого желудочка. Ингибиторы АПФ потенциально могут предупредить или даже вызвать частичное обратное развитие этих патологических изменений. Показана потенциальная способность препаратов замедлять прогрессирование атеросклероза. Ингибиторы АПФ позволяют улучшать функциональное состояние эндотелия, что может положительно сказаться на течении ИБС не только при сопутствующей артериальной гипертонии и сердечной недостаточности. Имеются данные, что положительный вклад ингибиторов АПФ может распространяться и на группы больных ИБС без дисфункции левого желудочка, с высоким риском развития «коронарных событий». Кроме того, в ряде исследований показано достоверное снижение заболеваемости ИБС и смертности у больных сахарным диабетом на фоне лечения ингибиторами АПФ. Предполагается, что влияние ингибиторов АПФ на «коронарные события» может быть связано с их ангиопротективным и антипролиферативным эффектом, включающим регрессию и предотвращение атеросклероза [1,2,3]. Ингибиторы АПФ показаны при лечении больных ИБС в сочетании с артериальной гипертонией, сахарным диабетом, перенесших ИМ или имеющих признаки сердечной недостаточности различной этиологии, оказывая противодействие процессу ремоделирования левого желудочка. На фоне приема ингибиторов АПФ снижается частота инсультов. В связи с этим следует стремиться применять данный класс препаратов у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, в том числе при сохраненной функции левого желудочка [4]. Обобщение результатов исследований, где ингибиторы АПФ применялись у больных, перенесших инфаркт миокарда, выявило уменьшение риска смерти в среднем на 7%. Многие врачи считают, что эффективность препаратов этого класса одинакова. Действительно, все они тормозят распад брадикинина, ингибируют АПФ и снижают артериальное давление (АД) [4,5]. В нескольких клинических испытаниях доказана способность разных ингибиторов АПФ замедлять ремоделирование сердца и увеличение левого желудочка в раннем постинфарктном периоде, уменьшать риск сердечной недостаточности и снижать смертность в отдаленные сроки после инфаркта миокарда (ИМ). Однако последние клинические и фармакологические данные заставляют более внимательно изучить вопрос длительной профилактической эффективности и переносимости разных ингибиторов АПФ у лиц с невысоким риском сердечно-сосудистых осложнений, в том числе без сопутствующей сердечной недостаточности [6]. Классификация ингибиторов АПФ Согласно классификации ингибиторы АПФ, в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с атомом цинка, разделяются на 3 группы: с сульфгидрильной группой, карбоксильной группой и фосфинильной группой (табл. 1). Всасывание разных ингибиторов АПФ варьирует от 25 до 75%. По фармакокинетическим свойствам выделяют препараты, изначально представляющие собой фармакологически активную форму (каптоприл, лизиноприл, цилазаприл), и препараты, представляющие собой пролекарства (фармакологически неактивные), которые лишь после всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате гидролиза превращаются в активные диацидные метаболиты (например, фозиноприл в фозиноприлат и др.). Пролекарства более липофильны и лучше проникают в ткани, где происходит их биотрансформация в активные метаболиты. Большинство ингибиторов АПФ и их метаболитов выводятся через почки, однако фозиноприл (Фозикард и др.) и некоторые другие препараты имеют два пути элиминации (печеночный и почечный), поэтому они более безопасны при длительном применении у больных с почечной недостаточностью. Ингибиторы АПФ различают по продолжительности своего действия. Например, каптоприл быстро выводится из организма, что определяет короткую продолжительность его действия (менее 6 ч), тогда как фозиноприл (Фозикард) (активный метаболит фозиноприлат) выводится более медленно (период полувыведения 12 ч). В таблице 1 приводятся фармакологические свойства различных ингибиторов АПФ. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений при ИБС Антиатеросклеротические свойства ингибиторов АПФ связаны с ингибированием образования ангиотензина II, повышением уровня брадикинина и NO, в результате чего подавляется рост и миграция гладкомышечных клеток сосудистой стенки, снижается воспалительная активность и окислительный стресс, улучшается функция эндотелия. Насколько ингибиторы АПФ способны благодаря своим антиатеросклеротическим свойствам снижать риск основных сердечно-сосудистых событий у больных без застойной сердечной недостаточности, изучалось в ряде исследований (НОРЕ, EUROPA, PEACE и др). Влиянию ингибиторов АПФ на выживаемость при ИБС было посвящено 4 крупных рандомизированных исследования. В двух из них результаты были положительными, в двух - нулевыми. В исследовании HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation) c участием 9297 мужчин и женщин доказана профилактическая польза ингибитора АПФ рамиприла у лиц с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. В исследование HOPE включались пациенты старше 55 лет, с факторами сердечно-сосудистого риска. Помимо ИБС (у 80% больных), инсульта, периферического атеросклероза или сахарного диабета (у 38,4%), артериальной гипертонией (АГ) страдали 47% пациентов. Через 1 год после рандомизации в течение 5 лет в группе активного лечения рамиприл в дозе 10 мг/сут. принимали 82,9% пациентов. Гиполипидемические препараты принимали только 29% участников исследования. Рамиприл снизил на 22% комбинированный риск инфаркта миокарда, мозгового инсульта и смерти от сердечно-сосудистых осложнений [8]. Согласно результатам HOPE рамиприл следует назначать больным старше 55 лет с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно при ИБС, мозговом инсульте и периферическом атеросклерозе в анамнезе), а также при сопутствующем сахарном диабете. В плацебо-контролируемом исследовании QUO VALIS [9] назначение квинаприла в дозе 40 мг/сут. перед операцией реваскуляризации миокарда (аорто-коронарное шунтирование) и последующий его прием в течение года привели к достоверному снижению риска клинических эпизодов ишемии миокарда и мозга (на 77%, р=0,02). По данным велоэргометрии и 48-часового мониторирования ЭКГ препарат не оказывал существенного влияния на проявления ишемии миокарда. Объективные доказательства антиишемических эффектов не удалось получить в большинстве исследований по ингибиторам АПФ [1]. Целью исследования EUROPA (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) было выяснение длительной 4-летней профилактической эффективности ингибитора АПФ периндоприла в дозе 8 мг/сут., назначаемого в дополнение к общепринятым препаратам, у пациентов среднего возраста с ИБС и различными сопутствующими факторами риска. В исследовании участвовало 12218 пациентов, при этом целенаправленно отбирали пациентов с исходно сохранной функцией левого желудочка. Периндоприл достоверно снизил (на 20%) суммарный риск инфаркта, обратимой остановки кровообращения и смерти от сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с плацебо [11]. Благоприятный эффект периндоприла не зависел от исходного количества факторов риска, уровня АД, анамнестических указаний на инфаркт и реваскуляризацию миокарда. Например, среди пациентов, перенесших ранее реваскуляризацию миокарда, периндоприл снизил риск сердечно-сосудистых осложнений на 17% (р=0,03). Польза добавления периндоприла к b-адреноблокаторам, статинам и антитромботическим препаратам была убедительно доказана (табл. 2). Таким образом, стабильная ИБС, анамнестические указания на инфаркт и реваскуляризацию миокарда являются показаниями к назначению периндоприла. В исследовании PEACE (Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme) не удалось доказать профилактическую пользу ингибитора АПФ трандолаприла (4 мг/сут.) при стабильной ИБС [12]. Характеристики больных, участвовавших в исследованиях PEACE и EUROPA, были весьма сходными: у всех была стабильная стенокардия, отсутствовали симптомы сердечной недостаточности, всем проводилась современная медикаментозная терапия, части больных ранее проводили реваскуляризацию миокарда. Однако добавление трандолаприла к медикаментозной терапии в исследовании РЕACE не привело к улучшению прогноза. В исследовании QUIET (QUinapril Ischemic Event Trial) также не удалось доказать пользу добавления ингибитора АПФ квинаприла к стандартной медикаментозной терапии больных ИБС [13]. Особенностями этого исследования были: небольшое количество включенных больных и их клиническая стабильность. Недавно в еще одном исследовании (IMAGINE) была показана профилактическая неэффективность добавления к лечению квинаприла в госпитальном периоде после операции коронарного шунтирования [14]. Таким образом, результаты лишь двух рандомизированных испытаний служат основанием для профилактического назначения ингибиторов АПФ при стабильной ИБС (табл. 2). При этом каждый препарат рекомендуется отдельной категории больных. Это, как минимум, свидетельствует об отсутствии у данных ингибиторов АПФ «общего эффекта». Влияние иАПФ на атерогенез зависит от прочности их связывания с АПФ и от способности проникать в атеросклеротическую бляшку. Несмотря на общность механизмов действия, имеются различия препаратов этого класса: по степени сродства к тканевой АПФ, липофильности, длительности гипотензивного эффекта, способности замедлять апоптоз эндотелиоцитов, по влиянию на ремоделирование сердца. Этим и объясняются возможные причины разной эффективности отдельных ингибиторов АПФ. Ингибиторы АПФ и прогноз больных ИБС Данные о профилактической эффективности ингибиторов АПФ при ИБС с нормальной функцией левого желудочка противоречивы. В мета-анализах изучены данные 33959 пациентов из 7 крупных проспективных рандомизированных исследований, в которых ингибиторы АПФ добавлялись к стандартной терапии. Оказалось, что прием ингибиторов АПФ достоверно снижает сердечно-сосудистую смертность - в среднем на 17% (р=0,006), общую смертность - на 13% (р=0,0002), риск нефатального инфаркта миокарда - на 18% (р=0,001), потребность в реваскуляризации миокарда - на 8% (р=0,04). Однако авторы отмечают, что существенное снижение риска инфаркта миокарда и смертности от ССЗ произошло лишь в двух крупных исследованиях (табл. 3). Это подтверждает неодинаковую профилактическую эффективность разных ингибиторов АПФ у пациентов ИБС с низким риском осложнений и нормальной функцией левого желудочка [15]. Некоторые иАПФ (фозиноприл) оказывают благоприятное влияние на суточный профиль АД, обеспечивая стабильный на протяжении суток уровень гемодинамики, снижение постнагрузки на левый желудочек сердца. Возможно, именно эта особенность антигипертензивного эффекта и определяет способность фозиноприла избирательно устранять эпизоды ночной ишемии миокарда [19]. Фозиноприл (Фозикард) в организме превращается в активный метаболит - фозиноприлат, который ингибирует АПФ, тормозит образование ангиотензина II из ангиотензина I, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов и системное АД. Ингибируя тканевую ренин-ангиотензиновую систему сердца, фозиноприл предупреждает гипертрофию миокарда и дилатацию левого желудочка или способствует их обратному развитию (кардиопротективное действие). Ингибиторы АПФ при сердечной недостаточности При отсутствии противопоказаний ингибиторы АПФ применяются в качестве средств первой линии у больных с низкой систолической функцией левого желудочка (фракция выброса менее 40-45%), сочетающейся или не сочетающейся с клиническими признаками сердечной недостаточности (табл. 4) К благоприятным эффектам ингибиторов АПФ у этой группы больных относятся: снижение смертности, частоты повторных госпитализаций и прогрессирования сердечной недостаточности. Дозы ингибитор