Добровольский А.В. Введение Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) применяются уже более 20 лет и в настоящее время являются одними из наиболее широко используемых кардиотропных лекарственных средств. Созданные примерно на десять лет позже блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов некоторое время находились «в тени» ингибиторов АПФ, но в последние годы частота их использования в кардиологической практике (в первую очередь для лечения пациентов с артериальной гипертонией и хронической сердечной недостаточностью) неуклонно возрастает. Несмотря на общеизвестные различия в механизме действия на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), подробное описание которых выходит за рамки настоящей публикации, ингибиторы АПФ и блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов оказывают сходное влияние на сердечно-сосудистую систему, имеют практически одинаковые показания к применению1 и часто служат альтернативой друг другу (например, при лекарственной непереносимости). При этом препараты внутри каждой из указанных фармакологических групп, на первый взгляд, представляются весьма схожими (или, по меньшей мере, не столь гетерогенными, как антагонисты кальция и b-адреноблокаторы). Проблема осложняется еще и тем, что на российском медицинском рынке одновременно присутствуют несколько ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, что создает предпосылки для частой и нередко неоправданной смены препаратов (например, в случае отсутствия необходимого лекарства в аптеке пациенту с высокой вероятностью предложат его «аналог»). Вместе с тем существуют существенные различия (прежде всего с точки зрения фармакокинетики) как между препаратами внутри каждой из указанных групп, так и между группами в целом. Незнание этих различий может приводить к назначению неадекватных дозировок, предписанию неверного режима приема препарата и, в конечном итоге, к недостижению желаемого терапевтического эффекта. Наконец, ингибиторы АПФ и блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов зачастую считаются «безопасными» лекарствами (в отличие от тех же b-адреноблокаторов) и назначаются без должного учета имеющихся у пациента сопутствующих физиологических и патологических состояний. Соответственно, настоящая публикация на основании сравнительного анализа отдельных нечасто обсуждаемых аспектов фармакокинетики и фармакодинамики2 ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов призвана выявить наиболее существенные с практической точки зрения различия между отдельными препаратами и лекарственными группами, а также сформулировать ориентировочные рекомендации по их использованию в различных клинических ситуациях. Ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента Классификация ингибиторов АПФ Общепринятой классификации препаратов в настоящее время не существует. Широкое распространение получила классификация ингибиторов АПФ по их химической структуре, в соответствии с которой выделяют препараты: 1) содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл), 2) содержащие карбоксиалкильную группу (эналаприл, лизиноприл, квинаприл, моэксиприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл, цилазаприл) и 3) содержащие фосфинильную группу (фозиноприл) [1], однако практическое ее значение невелико. Считается, что наличие в химической структуре каптоприла сульфгидрильной группы обусловливает появление таких присущих только этому препарату побочных явлений, как нейтропения, потеря вкусовой чувствительности, неприятный вкус во рту и протеинурия [7]. Другими авторами ингибиторы АПФ в зависимости от физико-химических свойств и особенностей метаболизма разделяются на: 1) липофильные лекарства (каптоприл), 2) липофильные пролекарства с преимущественным выведением через почки (квинаприл, периндоприл), 3) липофильные пролекарства, имеющие два пути элиминации (моэксиприл, рамиприл и др.) и 4) гидрофильные лекарства (лизиноприл) [5]. Однако более существенным здесь является разделение рассматриваемых препаратов на лекарства и пролекарства. Так, среди доступных ингибиторов АПФ только каптоприл и лизиноприл обладают самостоятельной биологической активностью [6]. Остальные препараты являются пролекарствами и приобретают фармакологическую активность только после деэстерификации. Превращение в активные диацидные метаболиты происходит в основном в печени, отчасти в слизистой оболочке органов желудочно-кишечного тракта. Клиническое же значение липофильности/гидрофильности невелико3. Кроме того, ингибиторы АПФ разделяются в зависимости от продолжительности фармакологического действия (см. ниже). Фармакокинетика ингибиторов АПФ Биодоступность Среди ингибиторов АПФ наиболее низкая биодоступность отмечается у трандолаприла (11%) [8], лизиноприла (25-29%) [9,10], моэксиприла (22%) и фозиноприла (32%) [1]. У прочих препаратов рассматриваемый показатель существенно выше. Так, биодоступность каптоприла и квинаприла примерно одинакова и составляет 60-65% [11,12]. Биодоступность эналаприла среди всех ингибиторов АПФ наиболее высока и достигает 60-70% [13,14]. Одним из факторов, определяющих биодоступность препарата, является его взаимодействие с пищей. Известно, что пища уменьшает всасывание каптоприла на 30-40%, поэтому препарат необходимо принимать не менее чем за час до еды [11]. Аналогичным образом (не ранее чем за час до приема пищи) необходимо принимать моэксиприл [15,16]. Прочие ингибиторы АПФ (в частности, эналаприл [17], лизиноприл [10] и квинаприл [12]) характеризуются более стабильной абсорбцией в желудочно-кишечном тракте и могут назначаться как до, так и после еды. Связывание с белками Большинство липофильных ингибиторов АПФ в свободном виде в плазме крови почти не присутствуют и связаны с белками на 80-95% (беназеприл, квинаприл, трандолаприл, моэксиприл, фозиноприл, зофеноприл) [1]. В малой степени связываются с белками лизиноприл (не более чем 5-10%) [10], а также периндоприл (на 20%) и каптоприл (на 30%). Эналаприл и рамиприл занимают промежуточное положение и связаны с белками плазмы крови примерно на 50-60% [1] Период полувыведения и продолжительность действия Следует отметить, что у ингибиторов АПФ не обнаруживается однозначного параллелизма между периодом полувыведения препарата и продолжительностью его фармакологического действия. Так, известно, что у каптоприла период полувыведения составляет всего лишь от 1-2 до 6 часов [8,14]. Однако при длительном применении концентрация препарата в плазме крови и продолжительность действия несколько увеличивается. Считается, что благодаря сульфгидрильной группе каптоприл образует неустойчивые соединения с эндогенными тиолсодержащими веществами (такими, как цистеин и глютатион), которые при уменьшении концентрации рассматриваемого ингибитора АПФ способны отщеплять каптоприл и таким образом являются своеобразным «депо» последнего [11,14]. Период полужизни квинаприла еще меньше, чем у каптоприла, и составляет всего 1-3 часа (в среднем около двух часов) [19]. Однако благодаря своему высокому сродству к тканевым ангиотензинпревращающим ферментам препарат может приниматься два раза в сутки или даже однократно [12]. Средняя продолжительность фармакологического действия характерна для эналаприла (период полувыведения от 2-4 до 11 часов при длительном применении) [14,17], лизиноприла (период полувыведения 7-13 часов) [10], фозиноприла (12-15 часов) [20] и цилазаприла (от 4 до 12 часов) [21-23], хотя по некоторым данным период полувыведения последнего может превышать 24-48 часов и достигать 86 часов [1]. К препаратам с длительном периодом полувыведения относятся периндоприл (27-40 часов) [24-26], рамиприл (23-48 часов) [27], трандолаприл (16-24 часа) [28] и моэксиприл (29-30 часов) [15]. Для всех указанных лекарственных средств характерна также значительная продолжительность фармакологического действия. Таким образом, все ингибиторы АПФ можно разделить на: 1) препараты короткого действия, которые необходимо назначать 3 раза в сутки (каптоприл), 2) препараты со средней длительностью действия, назначаемые 2 раза в сутки (эналаприл, лизиноприл) и 3) препараты длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать один раз в сутки (трандолаприл, рамиприл, периндоприл, моэксиприл, фозиноприл, квинаприл)4 [1]. В завершение данного раздела необходимо отметить, что скорость наступления фармакологического эффекта у подавляющего большинства ингибиторов АПФ невелика, что делает нецелесообразным их применение в ургентных ситуациях (например, для купирования гипертонического криза). Единственным исключением является каптоприл, который оказывает быстрое гипотензивное действие благодаря высокой биодоступности (препарат обнаруживается в крови уже через 15 минут и достигает пиковой концентрации через 45-60 минут после приема внутрь [11]) и наличию собственного фармакологического эффекта. При приеме под язык действие каптоприла развивается еще быстрее, благодаря чему препарат может эффективно применяться сублингвально с целью быстро снижения артериального давления [29]. Экскреция Для всех ингибиторов АПФ характерна почечная элиминация, однако только лизиноприл выводится исключительно почками и лишь в неизмененном виде [10]. Остальные препараты элиминируются не только почками, но и печенью, однако доля печеночной экскреции у разных препаратов различается. Так, эналаприл [13,17] и каптоприл [11] почти полностью выводятся почками. Кроме того, почечным путем экскретируется 60% квинаприлата и 70% периндоприлата (активные метаболиты соответственно квинаприла и периндоприла) [12,25]. Напротив, такие ингибиторы АПФ, как моэксиприл, рамиприл, трандолаприл, фозиноприл и беназеприл, выводятся почками и печенью примерно в одинаковой степени [8]. Лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ Благодаря тому, что метаболизм ингибиторов АПФ происходит в основном без участия цитохрома Р450, рассматриваемые препараты не вступают в клинически значимые взаимодействия с циметидином и варфарином [10,11,17,30]. Нет доказательств того, что ингибиторы АПФ повышают риск дигиталисной интоксикации при их совместном применении с сердечными гликозидами [30, 31]. Клинически значимые фармакокинетические лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ относительно немногочисленны. Так, антациды, содержащие гидроокись магния или алюминия, нарушают всасывание каптоприла и фозиноприла [11]. Экскреция каптоприла нарушается при его совместном применении с пробенецидом, что может сопровождаться существенным повышением содержания указанного ингибитора АПФ в плазме крови [11]. Известно также, что ингибиторы АПФ замедляют выведение из организма солей лития (особенно на фоне терапии диуретиками) и даже могут привести к возникновению литиевой интоксикации [32]. Среди фармакодинамических взаимодействий наибольшее клиническое значение имеют интеракции ингибиторов АПФ с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), ацетилсалициловой кислотой и диуретиками. Так, НПВП за счет снижения синтеза простагландинов I2 (простациклина) и E2 уменьшают почечный кровоток, снижают клубочковую фильтрацию и вызывают задержку натрия, ослабляя, таким образом, вазодилатирующий и натрийуретический эффект ингибиторов АПФ и препятствуя реализации гипотензивного действия последних [33-35]. Необходимо помнить, что ацетилсалициловая кислота аналогичным образом взаимодействует с ингибиторами АПФ, причем выраженность ее эффекта возрастает с увеличением дозы [36]. Вместе с тем результаты проведенных исследований показывают, что ацетилсалициловая кислота в суточной дозе не более 300-325 мг не приводит к повышению артериального давления у больных, получающих ингибиторы АПФ [37,38]. Косвенные данные свидетельствуют о том, что ацетилсалициловая кислота может также нивелировать благоприятные гемодинамические изменения и положительное влияние ингибиторов АПФ на выживаемость больных хронической сердечной недостаточностью [39-41], однако этот вопрос до настоящего времени остается открытым. Отдельного рассмотрения заслуживает взаимодействие между ингибиторами АПФ и диуретиками. Известно, что тиазидные диур