Белобородов В.Б. Введение Проблема лечения тяжелых инфекций, вызванных резистентной флорой, резко обострилась в последнее десятилетие. Данные мониторинга нозокомиальной флоры указывают на широкое распространение резистентных штаммов среди возбудителей нозокомиальных инфекций [1-3]. Рост резистентности нозокомиальной флоры существенно превышает внедрение новых антибактериальных препаратов. Появления принципиально новых антибактериальных препаратов, активных против резистентной нозокомиальной флоры, в ближайшие 5-10 лет не предвидится. Поэтому чрезвычайно важной становится оптимизация применения имеющихся антимикробных препаратов. b-лактамные антибиотики применяются в медицине наиболее широко. Среди них карбапенемам отведена роль препаратов, обладающих наиболее широким спектром активности и способностью преодолевать многие механизмы резистентности актуальных возбудителей нозкомиальных инфекций. К группе карбапенемов в настояее время относятся меропенем, имипенем, эртапенем, биапенем и панипенем, причем только три первых из них применяются в РФ. Обычно эти препараты рассматриваются как препараты для эмпирической терапии пациентов в критическом состоянии или для лечения инфекций, вызванных полирезистентной флорой. Несмотря на активность в отношении широкого спектра грамотрицательной, грамположительной и анаэробной флоры, между ними имеются опеределенные различия. Меропенем более активен в отношении грамотрицательных бактерий, имипенем более активен в отношении грамположительных бактерий. В отношении грамположительной и грамотрицательной активности эртапенема нужно сказать, что она близка к меропенему, за исключением того, что эртапенем не активен в отношении неферментирующих бактерий (P. aeruginosa и Аcinetobacter species) [4]. Карбапенемы обладают близкими фармакокинетическими характеристиками (особенно меропенем и имипенем) [5]. Эртапенем отличается очень высоким связыванием с белками, что способствует увеличению продолжительности его полувыведения до 4 часов по сравнению с 1 часом у других карбапенемов [5]. В клинических исследованиях показано, что карбапенемы часто применяют как препараты резерва у пациентов в отсутствие эффекта от других препаратов. Недавно показана важность адекватной стартовой терапии, которая приводит к улучшению исходов инфекций у реанимационных больных [6]. Рекомендации по более широкому применению карбапенемов обоснованы низкой резистентностью нозокомиальной флоры и высокой клинической эффективностью. Оптимизация фармакодинамических параметров способна еще более повысить эффективность применения карбапенемов, снизить вероятность развития резистентности и затрат, связанных с лечением тяжелых больных [7]. Сочетание оптимальных режимов дозирования и высокой антибактериальной активности способствует получению максимальной эффективности при снижении количества штаммов бактерий, способных выживать, подвергаться мутациям или вызывать рецидивы инфекции [8]. Эти принципы также могут быть применены к другим b-лактамным антибиотикам, аминогликозидам и фторхинолонам [9]. Фармакодинамические показатели Идеальной дозировкой антибиотика является та, которая создает условия для гибели максимального количества возбудителей инфекции. При этом достижение максимальной клинической и микробиологической эффективности не должно сопровождаться появлением токсических эффектов [8]. Максимальная эффективность препарата может быть достигнута с помощью различных дозировок препарата. Основными фармакокинетическими и фармакодинамическими показателями препарата являются: соотношение периода превышения фармакокинетический кривой значения МПК для конкретного микроорганизма по сравнению со всем периодом между введениями препарата определяемое в % (T>МПК); отношение площади под фармакокинетической кривой и МПК (AUC/МПК); отношение максимальной концентрации препарата (Сmax) и МПК (Сmax/МПК) [8]. Если гибель бактерий зависит от концентрации препарата (фторхинолоны), соотношение AUC/MIC наиболее надежно предсказывает результат лечения инфекции. При изучении аминогликозидов из-за математических искажений соотношение Сmax/МПК наиболее высоко коррелирует с исходом [8]. Максимальная эффективность антибиотиков достигается при величине AUC/MIC от 80 до 125 для грамотрицательных бактерий при Cmax/МПК, равном 8-10. Для фторхинолонов, активных в отношении внебольничных штаммов пневмококков, максимальная клиническая и микробиологическая эффективность дотигается при AUC/МПК = 30 [10]. Аминогликозиды при высокой концентрации вызвают быстрый киллинг чувствительной флоры. Из-за того, что вероятность нефротоксичности зависит от частоты введения препарата, стратегия однократного введения аминогликозидов в течение суток приобрела практическую направленность и оптимизирует применение этого класса препаратов [11]. У пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов наблюдается киллинг, который называют зависимым от времени [12]. Если сывороточная концентрация препарата превышает в 2-4 раза МПК для даного микроорганизма, важнейшим параметром бактериального киллинга является величина (в процентах) интервала, когда концентрация препарата выше МПК ко всему периоду между введениями препарата (%T>МПК). При исследовании in vitro и in vivo у животных было показано, что для пенициллинов оптимальмым является соотношение T>MIC около 50% для достижения бактерицидной концентрации, а для цефалоспоринов – 65-75% [12]. При экспериментальном лечении мышей с инфекциями мягких тканей, вызванных E. coli и P. aeruginosa для карбапенемов требовалось достижение показателя T>MIC в течение 20% дозирования для достижения бактериостатического эффекта и 40% – для достижения бактерицидного эффекта. Низкие значения величины T>MIC для карбапенемов были связаны с наличием постантибиотического эффекта в отношении грамотрицательных бактерий, определяемого как период времени, требующийся микроорганизму для восстановления после удаления антибиотика из системы [13]. Для получения максимального эффекта может быть изменена обычная схема дозирования карбапенема. Повышение эффективности может быть достигнуто: путем увеличения дозы препарата при той же кратности введения, т.е. увеличении суточной дозы; при укорочении интервалов между введениями препарата (более частое введение) при постоянной суточной дозе; при увеличении продолжительности внутривенной инфузии препаратов. Такие b-лактамные антибиотики, как цефалоспорины, требующие для достижения максимального бактериального киллинга величины T>MIC 65-75%, могут вводиться в виде постоянной инфузии. Для карбапенемов, для которых необходима меньшая величина T>MIC, повышение фармакодинамических показателей может быть достигнуто при применении продленной инфузии (в течение 3 часов) [7,14]. Выбор дозы В клинической практике могут применяться различные дозы меропенема, что связано с безопасностью препарата в отношении ЦНС, отсутствием токсического влияния на органы желудочно-кишечного тракта. Однако и эти дозировки могут быть существенно оптимизированы [3,15]. Применение препарата может быть улучшено с помощью следующих методов: увеличения дозы, увеличения частоты введения препарата (переход с 8-часового до 6-часового интервала дозирования); увеличения продолжительности инфузии или комбинации этих методов. Недавно были проведены фармакокинетические исследования на добровольцах, результаты которых использованы для фармакодинамического моделирования Monte Carlo, подтвердившего эффективность этого метода для оптимизации фармакодинамического профиля препарата. Моделирование Monte Carlo позволяет уникальным образом анализировать вероятность достижения определеных фармакодинамических целей для антибиотиков [16-20]. В отличие от оценки средних величин определенных доз, при которых достигается или не достигается заданный показатель T>MIC, этот метод учитывает факторы вариабельности оценки фармакокинетических параметров, режимов дозирования и распределения МПК при расчете вероятности достижения сответствующей фармакодинамической задачи. Например, вероятность достижения величины T>MIC>40%, которая должна коррелировать с максимальным бактериальным киллингом меропенема. Метод моделирования Monte Carlo позволяет выбрать наиболее важный вид переменной (например, фармакокинетику и МПК) при изучении зависимости определенной дозы препарата и максимального киллинга бактерий, других конечных результатов, например, профилактики возникновения резистентности [9,16-20]. Фармакокинетические данные, необходимые для метода моделирования Monte Carlo, могут быть получены от пациентов или по результатам опубликованых фармакокинетических исследований, проведенных у больных или здоровых лиц. Большинство имеющихся данных были получены в исследованиях на добровольцах. Однако здоровые добровольцы, по-видимому, имеют более узкий спектр колебаний фармакодинамических величин, т.к. обычно имеют нормальную функцию почек и быстро выводят меропенем. Важно, что фармакодинамические параметры пациентов могут существенно отличаться от таковых здоровых лиц. Однако известно, что основными параметрами, способными оказывать существенное влияние на результаты, являются общий клиренс и объем распределения. У пациентов в критическом состоянии объем распределения часто оказывается существенно выше, чем у здоровых лиц, а клиренс может быть снижен. Поэтому для препаратов, которые имеют киллинг, зависимый от времени, эти изменения могут компенсировать друг друга и результирующие фармакодинамические показатели часто незначительно отличаются от показателей здоровых лиц [21]. Данные МПК могут быть получены в любой популяции бактерий, выделенных от пациентов профильных отделений или пациентов ОРИТ. Наиболее простым методом оптимизации фармакодинамических показателей меропенема является увеличение дозы или частоты введения. При сравнении дозы меропенема 0,5 г через 6 ч и 1 г через 8 ч было показано, что более низкая разовая доза препарата, которая вводилась более часто, имела такую же эффективность, как стандартная, и приводила к снижению затрат [22]. При моделировании величины T>МПК при МПК 4 мг/л (верхняя концентрация меропенема, при которой микроорганизм рассматривается как чувствительный) было обнаружено, что величина T>МПК для обоих режимов была равной 42% (0,5 г через 6 ч) и 46% (1 г через 8 ч). Эти даные указали на то, что близкие величины T>МПК могут быть достигнуты с помощью разных режимов, но применение низкой дозы с более частым введением приводило к уменьшению потребления антибиотиков и снизило затраты на $38 в сутки на госпитализированного пациента (цены 2001 года). Дозы в 1 г через 6 ч и 2 г через 8 ч также обладали близкими показателями T>МПК: 61 и 58%. Из-за низкого связывания меропенема с белками крови влияние этого фактора не учитывалось. Проведен ретроспективный анализ применения меропенема в дозе 0,5 г через 6 ч и 1 г через 8 ч [23]. Обе группы не различались по демографическим показателям, области инфекции, продолжительности гоcпитализации и эффективности двух режимов дозирования меропенема. Несмотря на ограниченное количество пациентов, клиническая эффективность низкой дозы составила 78%, а высокой – 82% (статистические различия недостоверны). При применении разовой дозы 1 г и 0,5 г курсовая доза оказалась 18 г и 13 г (р=0,012) соответственно. Это привело к снижению медианы затрат, связанных с потреблением препарата на пациента с $982 до $576 (p=0,009) (в ценах 2002 года). Реальное снижение затрат на пациента в 2002 году составило $49, которое оказалось равным с полученным при моделировании. Средняя продолжительность стационарного лечения (8 суток) была одинаковой при применении обоих режимов. Несмотря на включение в исследование небольшого количества пациентов, были получены доказательства преимущества режима 0,5 г через 6 часов перед 1 г через 8 часов, причем величина T>MIC предсказывала эквивалентность этих режимов. В последующих исследованиях было проведено моделирование вероятности достижения фармакологических целей меропенемом и имипенемом. Оба препарата применяли по 500 мг через 6 часов в от