Верткин А.Л., Лукашов М.И., Наумов А.В., Скорикова Ю.С. Мозговой инсульт остается важнейшей медико-социальной проблемой, вызывая трагические исходы, как минимум, у 2 на каждую 1000 населения в год. В Российской Федерации инсульт ежегодно развивается у 400-450 тысяч человек (соотношение ишемических и геморрагических инсультов составляет 4-5:1), при этом около 35% случаев заканчивается летально (рис. 1) в остром периоде заболевания (НАБИ, 2004). По результатам аутопсий, проведенных в 2005 году в стационарах трех мегаполисах РФ, летальность от ишемического и геморрагического инсульта составила, соответственно, 27 и 67% (рис. 1). По нашим данным, частота летального мозгового инсульта увеличивается в 1,8-2,0 раза с каждым последующим десятилетием жизни (рис. 2). Инвалидизация после инсульта составляет 3,2 на 100 тыс. населения, а к труду возвращается не более 20% больных, перенесших инсульт, причем 1/3 заболевших - люди трудоспособного возраста. Среди всех видов инсульта преобладают ишемические поражения мозга. Исследования острейшей стадии ишемического инсульта, проведенные в последние 2 десятилетия, показали отсутствие прямого тождества между острой фокальной церебральной ишемией, подразумевающей последовательность и потенциальную обратимость метаболических изменений в ткани мозга, и инфарктом мозга - сформировавшегося морфологического очага. Область мозга с наиболее значительным снижением кровотока (менее 10 мл/100 г в 1 мин.) становится необратимо поврежденной через 5-8 мин. после появления первых клинических симптомов, однако на протяжении нескольких часов по периферии этой зоны сохраняется ишемизированная, но живая ткань - пенумбра, или зона ишемической полутени. В этой зоне метаболизм сохранен на более низком уровне, присутствуют лишь функциональные изменения. Длительность существования этой области индивидуальна у каждого больного и определяет границы временного периода («терапевтическое окно»), в пределах которого проводимые лечебные мероприятия наиболее эффективны. На этом основании предложена схема (рис. 3) последовательных этапов «ишемического каскада» на основе их причинно-следственных связей и значимости для терапии: 1) снижение мозгового кровотока; 2) энергетический дефицит; 3) глутаматная «эксайтотоксичность»; 4) внутриклеточное накопление кальция; 5) активация внутриклеточных ферментов; 6) повышение синтеза окиси азота и развитие оксидантного стресса; 7) экспрессия генов раннего реагирования; 8) отдаленные последствия ишемии (реакция местного воспаления, микрососудистые нарушения, повреждения гематоэнцефалического барьера); 9) апоптоз. В течение первых 3 часов с момента острого нарушения мозгового кровообращения максимально выражен энергетический дефицит в ишемизированной ткани, через 3-6 часов - глутаматная эксайтотоксичность, нарушения кальциевого гомеостаза и лактат-ацидоз, угасающие к концу 1-х суток. Отдаленные последствия ишемии начинают проявляться на 2-3-м часу, становятся максимальными через 12-36 часов (оксидантный стресс и локальное воспаление) и на 2-3-и сутки (апоптоз), но сохраняются длительно (в течение нескольких месяцев), способствуя в постинсультном периоде прогрессированию процессов атерогенеза и диффузного повреждения ткани головного мозга (энцефалопатии). Каждый этап ишемического каскада является потенциальной мишенью для терапевтических воздействий, при этом чем раньше прерывается каскад, тем большего эффекта можно ожидать от терапии. В соответствии с имеющимися представлениями о развитии «ишемического каскада», в настоящее время выделяют 2 взаимодополняющих направления в ведении больных с ишемическим инсультом: • максимально раннее восстановление кровотока (реперфузия) • защита мозговой ткани от ишемического поражения (нейропротекция). Улучшение перфузии ткани мозга воздействует на 1-й этап каскада, нейропротективная терапия - на 2-8-й его этапы (табл. 1). Поскольку проведение активной реперфузионной терапии возможно лишь в стационаре, после нейровизуализирующего исследования, позволяющего исключить геморрагический компонент поражения, оценить размеры ишемизированной области и патогенетический вариант инсульта, становится понятным преимущество другого направления терапии - нейропротекции (синонимы: цитопротекция, метаболическая защита мозга). Эта терапия может использоваться на догоспитальном этапе при появлении первых симптомов инсульта, даже при возможном геморрагическом его характере (рис. 4). Улучшение перефузии ткани мозга: • гемодилюция • антиагрегантная терапия • антикоагулянтная терапия гепарином • плазма • биореологические препараты • rtPA - в первые 3 часа! Нейропротективная терапия: Противоишемические препараты: • регуляторы аминацидергических систем (снижение эксайтотоксичности) • антиоксиданты • корректоры энергетического метаболизма • нейротрофические и нейромодуляторные препараты Нейропротективная терапия: факты и перспективы Основная цель нейропротективной терапии - сократить объем очага поражения ткани головного мозга при острых цереброваскулярных событиях и при хронической прогрессирующей энцефалопатии [Wahlgren NG, Ahmed N., 2004]. В «идеальном» варианте при остром инсульте цель нейропротекции заключается в предотвращении прогрессировании ишемического каскада, происходящего в клетках головного мозга. При хронической энцефалопатии - выживание клеток, в условиях хронической гипоксии. Финалом патобиохимического каскада при острой ишемии, как и при хронической ситуации, является апоптоз клеток головного мозга, который происходит вследствие резкого энергетического дефицита клетки (рис. 3). Таким образом, основная задача нейропротективной терапии - препятствие прогрессирующему энергетическому дефициту. Центральный биохимический механизм энергетического дефицита клетки - это перестройка с аэробного пути окисления глюкозы (с выгодным количеством энергии) на анаэробный (с дефицитом энергии) (рис. 5). Данные теоретические предпосылки определяют главное свойство нейропротективных препаратов - способствование активации аэробного пути окисления глюкозы. Особенности применения нейропротекторов в раннем периоде инсульта заключаются в: • увеличении доли транзиторных ишемических атак и «малых» инсультов среди острых нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу; • значительном уменьшении размеров инфаркта мозга; • удлинении периода «терапевтического окна», расширяющее возможности для тромболитической терапии; • осуществлении защиты от реперфузионного повреждения. Все нейропротекторы по своим фармакологическим особенностям разделены на следующие группы: 1) антагонисты глутамата и различных модуляторных участков глутаматных рецепторов (глицин, рилузол, лубелузол); 2) антагонисты кальция (нимодипин); 3) антиоксиданты и их предшественники (Актовегин, мексидол, эмоксипин, a-токоферол, карнозин, милдронат и др.); 4) ингибиторы ферментов (аллопуринол, тормозящий активность ксантинолоксидазы, депренил - ингибитор МАО-В, нитро-L-аргинин - блокатор NO-синтетазы); 5) энергокорректоры (Актовегин, реамберин, цитофлавин). По результатам экспериментальных работ, проведенных на моделях острой фокальной ишемии, основным направлением первичной нейропротекции является прерывание быстрых механизмов глутамат-кальциевого каскада с целью коррекции дисбаланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем и активации естественных тормозных процессов. Этот вид нейропротекции должен быть начат с первых минут ишемии и продолжаться на протяжении первых 3 дней инсульта, особенно активно в первые 12 ч. Антагонисты NMDA-рецепторов были первыми нейропротективными препаратами, которые в экспериментальных условиях значительно (на 40-70%) ограничивали область инфаркта мозга, прежде всего за счет сохранения живой зоны «ишемической полутени». Блокада рецепторов может осуществляться конкурентными и неконкурентными антагонистами. Единственными безопасными и, по результатам второй фазы испытаний, эффективными неконкурентными антагонистами NMDA-рецепторов на сегодняшний день являются препараты магния, регулирующие кальциевый ток через вольтаж-чувствительные и агонист-зависимые каналы. Испытания магнезии при остром инсульте показали ее безопасность, отсутствие значимых побочных эффектов, снижение 30-дневной летальности на 10% (30% против 40% в контроле) и ранней летальности на 5,7%. Естественным активатором тормозных нейротрансмиттерных систем является препарат глицин. Наряду с нейротрансмиттерным глицин также обладает общеметаболическим действием, связывает низкомолекулярные токсичные продукты (альдегиды, кетоны), в больших количествах образующиеся в процессе ишемии. Сублингвальное применение глицина в первые дни инсульта в дозе 20 мг/кг массы тела (в среднем 1-2 г/сут.) полностью безопасно и позволяет обеспечить противоишемическую защиту мозга у больных с различной локализацией сосудистого поражения и разной тяжестью состояния. Большую значимость в развитии процессов ишемического повреждения ткани мозга имеет недостаточность трофического обеспечения. Уровень трофического обеспечения определяет альтернативный выбор между генетическими программами апоптоза и антиапоптозной защиты, влияет на механизмы некротических и репаративных процессов. Естественной защитной реакцией мозга в первые минуты ишемии является синтез трофических факторов и рецепторов к ним. При быстрой и активной экспрессии генов, кодирующих нейротрофины (факторы роста), ишемия мозга может длительно не приводить к инфарктным изменениям. В случае же формирования ишемического повреждения высокий уровень трофических факторов обеспечивает регресс неврологического дефицита даже при сохранении морфологического дефекта, его вызвавшего. Таким образом, важной стратегией вторичной нейропротекции является разработка и внедрение препаратов с выраженными нейротрофическими и ростовыми свойствами. Факторы роста, представляющие собой эндогенные полипептиды, являются идеальными претендентами для лечения инсульта, так как обладают нейропротективными, репаративными и пролиферативными свойствами. Однако значительные размеры полипептидной молекулы нейротрофина не позволяют ему проникать через гематоэнцефалический барьер, что ограничивает возможности его терапевтического применения. Большое внимание уделяется изучению свойств низкомолекулярных нейропептидов. Эти соединения свободно проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывают многостороннее действие на ЦНС и характеризуются высокой эффективностью и выраженной направленностью действия при условии их очень малой концентрации в организме. В последние годы большое внимание было уделено изучению свойств нейропептидов, структурно связанных с адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Было показано, что АКТГ-подобные пептиды влияют на текучесть синаптических мембран, модулируют рецепторные функции, воздействуя на процессы фосфорилирования белков, тормозят активацию микроглии и избыточный синтез нейротоксичных цитокинов и лигандов к NMDA-рецепторам, обладают самостоятельным нейротрофическим эффектом. В РФ был создан синтетический аналог фрагмента АКТГ(4-10) - препарат семакс, представляющий собой гептапептид (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro), лишенный гормональной активности. Семакс является эндогенным регулятором функций ЦНС и обладает нейромодуляторной и нейротрофической активностью, а также выраженным ноотропным эффектом. Проведенные клинико-иммунобиохимические исследования подтвердили сильное нейропротективное действие семакса, основными компонентами которого являются иммуномодуляция, торможение глиальных реакций воспаления, улучшение трофического обеспечения мозга, торможение синтеза оксида азота и других реакций оксидантного стресса. В клинической практике РФ чаще всего используются следующие лекарственные препараты: Актовегин, церебролизин, эмоксипин и мексидол. Эмоксипин - производное тригидроксипиридина, структурный аналог витамина В6. Основными эффектами эмоксипина являются торможение