при сахарном диабете: роль бигуанидов Бондарь И.А., Климонтов В.В. Патофизиологической основой развития сахарного диабета (СД) 2 типа является сочетание дисфункции b–клеток с резистентностью к инсулину. Оказалось, что к моменту возникновения СД у большинства пациентов присутствуют оба фактора [17]. Дискуссия об их первичности и значимости для развития гипергликемии продолжается не одно десятилетие. Недавно предложена гипотеза, объединяющая эти факторы в единый механизм [19]. Предполагают, что нарушение секреции инсулина может быть связано с инсулинорезистентностью самих b–клеток. Как показано на линии мышей bIRCO, снижение действия инсулина в b–клетках приводит к нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) и далее к диабету [18]. Резистентность к инсулину встречается более чем у 80% больных СД 2 типа и у 66% пациентов с НТГ [7]. В ее развитии прослеживается два компонента: наследственный и приобретенный. В настоящее время идентифицировано большое число мутаций, приводящих к инсулинрезистентности, однако популяционная частота их невелика и позволяет объяснить сравнительно небольшой процент случаев резистентности к инсулину. Так, например, в когорте лиц с выраженной инсулинорезистентностью две доминантные мутации в гене PPAR–g (peroxisome proliferator–activated receptor–g) служили причиной резистентности к инсулину лишь в 4% случаев [6]. Наиболее вероятно, что чувствительность к инсулину определяется эффектом многих генов. К другим факторам, влияющим на чувствительность к инсулину, относятся возраст, качество питания, физическая активность, наличие ожирения, тип распределения жира. Кроме того, инсулинорезистентность могут индуцировать медикаменты, такие как глюкокортикоиды, гормон роста, никотиновая кислота [17]. Установлено, что с возрастом чувствительность к инсулину снижается [9]. При этом ухудшается способность организма менять чувствительность к инсулину в ответ на изменение характера питания [10]. Давно известно негативное влияние ожирения на чувствительность к инсулину. В настоящее время установлено, что наибольшую роль играет не количество жира в организме, а его распределение. При этом содержание интраабдоминального жира более тесно коррелирует с инсулинорезистентностью по сравнению с жировыми запасами в подкожных депо [11]. Важнейшая роль, которую играет инсулинорезистентность в развитии СД 2–го типа и его осложнений, диктует необходимость коррекции данного фактора при лечении пациентов с СД. Немедикаментозные методы коррекции инсулинорезистентности включают модификацию питания и регулярные физические нагрузки. Установлено, что типичный «западный» стиль питания с большим количеством жиров благоприятствует развитию инсулинорезистентности. Напротив, диета с высоким содержанием углеводов приводит к повышению чувствительности к инсулину всего в течение трех дней [10] и сопряжена с улучшением толерантности к глюкозе при СД 2 типа [8]. Показано, что как однократная физическая нагрузка, так и постоянная физическая активность (фитнесс) повышают чувствительность к инсулину, однако эффект от физических нагрузок исчезает уже через несколько дней после прекращения тренировок [20]. Для медикаментозной коррекции инсулинорезистентности при СД используются сахароснижающие препараты группы бигуанидов и тиазолидиндионов (глитазонов). Тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон и др.) являются сравнительно новыми препаратами, вошедшими в клиническую практику в последние два десятилетия. Механизм их действия связан с активацией ядерных рецепторов PPAR–g, которые модулируют транскрипцию генов белков, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов. Эти белки улучшают действие инсулина на пострецепторном уровне в печени и периферических тканях, что ведет к уменьшению инсулинорезистентности и снижению уровня гликемии. При этом секреция эндогенного инсулина не возрастает, поскольку на инсулин–продуцирующие клетки глитазоны не действуют. Помимо влияния на углеводный обмен, глитазоны оказывают благоприятное действие на метаболизм липидов: повышают уровень ЛПВП и снижают уровень триглицеридов и свободных жирных кислот (что также может уменьшать резистентность к инсулину) [1]. В настоящее время проводятся контролируемые клинические испытания, призванные оценить долгосрочную эффективность глитазонов в лечении СД и его осложнений. Опыт применения бигуанидов более продолжительный. Можно считать, что история их эмпирического использования берет начало со средних веков, когда для лечения диабета применялся содержащий гуанидины экстракт из козьего корня или корня французской сирени [3]. Химический синтез бигуанидов осуществлен в 20–х гг. прошлого века, а в практику лечения диабета они вошли в конце 50–х гг. В 60–70–е гг. были проведены многочисленные исследования эффектов бигуанидов при СД. При этом в числе прочих эффектов была обнаружена взаимосвязь между применением фенформина и буформина с развитием лактацидоза, что привело к изъятию из обращения этих препаратов во многих странах мира с конца 70–х гг. В дальнейшем на рынке оставался лишь один препарат бигуанидов – метформин. 90–е гг. можно охарактеризовать, как настоящий «ренессанс» этого препарата, что было связано со стремительным ростом интереса к синдрому инсулинорезистентности, а также с публикацией результатов британского проспективного исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). В этом масштабном и самом продолжительном в истории диабетологии исследовании была показана высокая эффективность метформина по влиянию на углеводный обмен и смертность при СД. Летальность, обусловленная диабетом, при интенсивном лечении метформином в UKPDS была на 42% ниже, чем на диетотерапии. Общая смертность при интенсивном контроле гликемии с помощью метформина уменьшилась на 36%. Этот показатель был значительно лучше, чем в группах больных, получавших другие режимы лечения [28]. Последующие исследования подтвердили вывод UKPDS о благоприятном влиянии метформина на развитие сердечно–сосудистых осложнений СД. Мета–анализ 29 исследований [23], включавших в общей сложности 5259 пациентов, показал, что лечение метформином тучных больных с СД 2 типа снижает смертность от всех причин, связанных с диабетом (р=0,03), общую смертность (р=0,01) и частоту инфаркта миокарда (р=0,02). Вероятно, это связано не только с сахароснижающими свойствами метформина, но и с его способностью влиять на инсулинорезистентность и другие факторы сердечно–сосудистого риска. Установлено, что метформин оказывает благоприятное действие на гликемию, массу тела, параметры липидного обмена, диастолическое артериальное давление, а также на фибринолиз и эндотелиальную дисфункцию [4,23]. Недавнее популяционное исследование дало основание предполагать, что метформин оказывает протективное действие в отношении некоторых видов рака [14]. Механизм действия метформина на углеводный обмен связан с улучшением чувствительности к инсулину. При этом, во–первых, уменьшается печеночная продукция глюкозы (за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза в печени). Во–вторых, повышается захват глюкозы мышцами и жировой тканью (за счет увеличения количества глюкозных транспортеров и уменьшения инсулинорезистентности). Имеются данные, что метформин замедляет всасывание углеводов и повышает утилизацию глюкозы стенкой кишечника. Кроме того, метформин является слабым аноректиком. Анорексигенный эффект обусловлен прямым контактом препарата со слизистой желудочно–кишечного тракта. Уменьшение аппетита ведет к снижению потребления пищи и способствует уменьшению концентрации глюкозы в крови [1,3,5]. Побочные эффекты метформина чаще всего проявляются в виде желудочно–кишечных расстройств, таких как тошнота, рвота, диарея, металлический или горький привкус во рту, анорексия (последнее явление можно рассматривать и как положительное у больных с ожирением). Побочные эффекты развиваются у 5–20% пациентов в начале лечения метформином. Уменьшению их выраженности способствует прием препарата во время или сразу после еды, а также постепенное доведение дозы до терапевтической. Редким осложнением терапии метформином является недостаточность витамина В12 и фолиевой кислоты. Это может вызвать увеличение уровня гомоцистена, избыточные концентрации которого способствуют развитию ангиопатий [2]. Специально проведенное в Нидерландах плацебо–контролируемое исследование показало, что терапия метформином сопровождается некоторым снижением уровня фолиевой кислоты (на 7%), витамина В12 (на 14%) и повышением уровня гомоцистеина (на 4%) в сыворотке крови [29]. Клиническое значение этих изменений еще предстоит определить. При назначении в качестве монотерапии метформин практически не вызывает гипогликемий [3,5]. Специфичным осложнением терапии бигуанидами, связанным с их способностью стимулировать анаэробный гликолиз, является лактацидоз. Клиническая картина данного осложнения неспецифична и вначале напоминает усилившиеся побочные эффекты препарата (тошнота, рвота, диарея, боли в животе). Признак, который должен насторожить врача – боли в мышцах (связаны с накоплением лактата). Выраженный ацидоз с жаждой, гипервентиляцией, спутанностью сознания и, в конечном итоге, комой может развиться всего за несколько часов. Лабораторными признаками этого состояния являются метаболический ацидоз (рН5 ммоль/л). Летальность при метформин–ассоциированном лактацидозе составляет 40–50% [26]. Многочисленные клинические исследования показали, что сам по себе метформин вызывает незначительное увеличение концентрации молочной кислоты в крови, однако это увеличение может потенцироваться другими факторами и состояниями. К числу последних относятся состояния, при которых: 1) повышено образование лактата (выраженная декомпенсация СД, кетоацидоз, «ацидоз голодания»); 2) снижен клиренс лактата (поражения паренхимы печени, алкоголизм); 3) снижен клиренс лактата и метформина (нарушение функции почек, внутривенное введение рентгеноконтрастных веществ); 4) имеет место выраженная тканевая гипоксия (болезни легких и сердца с функциональной недостаточностью этих органов, тяжелые анемии, гемобластозы, выраженные облитерирующие поражения периферических артерий). Сочетанное действие нескольких факторов, способствующих лактацидозу, наблюдается при инфекциях, операциях, травмах. Все перечисленные состояния считаются противопоказаниями к назначению метформина. Об этом следует помнить не только эндокринологам, но и врачам других специальностей. Метформин не должен применяться в периоперационном периоде (отменяется не позднее, чем за 72 часа до оперативного лечения с общей анестезией), при проведении рентгеновских исследований с йодсодержащим контрастом (48 часов до исследования и 48 часов после него), у больных с тяжелыми инфекциями с лихорадкой. В этих ситуациях показан временный переход на инсулинотерапию [3]. Следует заметить, что в реальной клинической практике противопоказания к назначению метформина часто недоучитываются. Анализ ряда популяционных и когортных исследований выявил случаи назначения метформина больным с сердечной недостаточностью, нарушением функции почек и печени [16]. Несмотря на то, что в этих исследованиях суммарно участвовало около 2500 человек, сообщается лишь об одном случае лактацидоза, развившегося у больного на фоне острого инфаркта миокарда и почечной недостаточности. Интересные данные получены в израильском исследовании, в котором участвовали 393 пациента с СД 2 типа и сопутствующими заболеваниями: умеренной почечной недостаточностью (креатинин сыворотки 130–220 ммоль/л), ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по NYHA, поражениями печени, хронической обструктивной болезнью легких. После рандомизации одна часть больных продолжала лечение метформином, другая не получала лечения. Спустя 4 года пациенты, получавшие метформин, имели более низкий индекс массы тела и лучшие показатели углеводного и липидного обмена. Ни одного случая лактацидоза не было зафиксировано. Различий в темпах прогрессирования почечной недостаточности, а также в смертности между группами не отмеч