Султанова Е.А., Григорян В.А., Амосов А.В., Шпоть Е.В., Алленов С.Н. Введение Инфекции мочевых путей (ИМП) – одни из наиболее распространенных инфекционных заболеваний, которые встречаются в амбулаторной и во внутрибольничной практике. ИМП обычно подразделяют по локализации на инфекции верхних (острый и хронический пиелонефрит) и нижних (уретрит, цистит) отделов мочевых путей. Кроме того, выделяют бессимптомную бактериурию, когда у больных обнаруживают лейкоциты и бактерии в моче, однако клинические проявления заболевания отсутствуют. По характеру течения ИМП разделяют на неосложненные и осложненные. Неосложненные инфекции развиваются у людей, не страдающих серьезными сопутствующими заболеваниями, в отсутствие структурных изменений почек и других отделов мочевыводящего тракта. Осложненные инфекции нередко возникают в стационаре на фоне катетеризации мочевых путей. Их диагностируют также при появлении симптомов инфекции у больных, страдающих заболеваниями мочевыводящих путей (мочекаменная болезнь, поликистоз почек, доброкачественная гиперплазия простаты и т.д.), а также другими заболеваниями, которые способствуют развитию и более тяжелому течению инфекционных осложнений (сахарный диабет, нейтропения, иммунодепрессивная терапия) [7,8,11,12,34]. Кроме того, по характеру течения ИМП можно подразделять на острые и хронические. Хроническая (рецидивирующая) неосложненная инфекция мочевых путей – возникновение более 2–х эпизодов ИМП в течение 6 мес или 3–х эпизодов в течение 1 года [7,8,11,12,33,34]. Выделяют также внебольничные (возникают в амбулаторных условиях) и больничные, или нозокомиальные (развиваются после 48 ч пребывания пациента в стационаре) ИМП. Последние практически всегда являются осложненными [7,8,12,33,34]. Этиология и патогенез инфекций нижних мочевых путей К уропатогенным микроорганизмам, вызывающим более 90% ИМП, относятся бактерии семейства Enterobacteriaceae, а также P. aeruginosa, Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus. В то же время такие микроорганизмы, как S. aureus, S. epidermidis, Gardnerella vaginalis, Streptococcus spp., дифтероиды, лактобациллы, анаэробы, практически не вызывают эти инфекции, хотя также колонизуют прямую кишку, влагалище и кожу [10,15,18] (табл. 1 и 2). Необходимо отметить, что в настоящее время редко определяется один вид микроорганизмов, вызывающих ИМП. Кроме того, возросла роль протопластов и L–форм микроорганизмов, которые более устойчивы к антибактериальной терапии и не растут на обычных питательных средах, в связи с чем их очень сложно идентифицировать [15–18]. Трудно поддаются идентификации и вирусные инфекции (обусловленные вирусом герпеса 1 и 2 типов, цитомегаловирусом); поэтому эпидемиология хронических ИМП, вызванных данными возбудителями, изучена мало. Многие авторы считают, что большинство случаев ИМП у женщин представляет собой восходящую инфекцию, когда микроорганизмы из перианальной области проникают в уретру, мочевой пузырь и далее в почки [3,4,9]. При интерстициальном цистите (ИЦ), для описания которого ранее часто использовался термин «цисталгия» и этиология которого до настоящего времени достоверно не установлена, дизурические явления не сопровождаются ни выделением возбудителя, ни пиурией [9]. Одной из ключевых причин хронизации ИМП в настоящее время считается нарушение иммунитета. Слизистые оболочки являются естественной первой линией противомикробной защиты. Доказано, что у больных с рецидивирующими инфекциями нижних МП имеются изменения местного иммунного ответа в виде нарушения отдельных функций нейтрофилов (хемотаксис, фагоцитоз, бактерицидная функция) [19,20,23,24, 28], снижения активности ИЛ–2 [21] и уровня ИЛ–8 в моче, способствующего миграции нейтрофилов в просвет мочевого пузыря [22,23], а также секреторного IgA [27,37], который блокирует прикрепление бактерий к эпителиальным клеткам. Под воздействием токсических факторов инфекционных агентов происходят не только деструктивные изменения: подавляется фагоцитарная активность лейкоцитов, фагоцитоз протекает по типу незавершенной реакции, в которой преимущественно принимают участие полиморфноядерные лейкоциты. Это приводит к развитию торпидных форм заболевания. Хронизация деструктивного процесса наблюдается также в случае функциональной неполноценности мононуклеарных фагоцитов, которые проникают в очаг повреждения вслед за полиморфноядерными лейкоцитами. Отмечено, что при хроническом воспалительном процессе фагоцитарно–бактерицидная активность лейкоцитов в очаге воспаления резко снижается [19,20,23,24,28]. В крови уменьшается количество NK–клеток (CD16) [20,28,38], снижается абсолютное количество лимфоцитов и уменьшается общая популяция Т–лимфоцитов (CD3) и Т–хелперов (CD4). Одновременно увеличивается количество Т–супрессоров (CD8). Ввиду наличия дисбаланса между основными субпопуляциями лимфоцитов, Т–хелперами (CD4) и Т–супрессорами (CD8), иммунорегуляторный индекс Т–хелперы/Т–супрессоры приобретает очень низкое значение [25,26,36,39]. Наблюдается снижение уровня всех фракций иммуноглобулинов (IgA, IgM и IgG) и некоторых цитокинов (ИЛ–2) [30,32]. Однако возможна и обратная картина: хронические ИМП часто сопровождаются поликлональной активацией лимфоцитов – наблюдается значительная гипергаммаглобулинемия, увеличивается число предшественников В–клеток и зрелых плазматических клеток в периферической крови, активированные В–лимфоциты спонтанно синтезируют иммуноглобулины различных классов. На ключевую роль иммунопатологических механизмов указывает избыток циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), противотканевых IgA, IgG и IgM в периферической крови. Расстройство системы “активация – супрессия” на фоне персистирующей инфекции ведет к нарушению иммунобиологического надзора. В результате появляются иммунокомпетентные клетки, выступающие против аллоантигенов. Создаются условия для развития аутоиммунных реакций [2,35] и подавления иммунитета [26]. Образование иммунных комплексов (то есть фиксация иммуноглобулинов класса G и M и комплемента на стенках мелких сосудов и гладкомышечных клетках), а также снижение активности Т–хелперов и повышении активности Т–супрессоров, обладающих цитотоксическим эффектом, приводят к развитию вторичного иммунодефицита. Кроме того, у всех микроорганизмов имеются антигены, родственные тканям гениталий, что также ведет к развитию аутоиммунных процессов [29–31]. Благодаря исследованиям последних лет было доказано, что каждая из инфекций органов мочеполовой системы может имитировать симптомы ВИЧ–инфекции, подавляя Т– и В–клеточные звенья регуляции иммунитета, истощая буферную емкость среды и вызывая нарушения микробиоценоза, которые обусловлены постоянным поступлением в кровь продуктов воспаления, тканевого и клеточного детрита, снижением защитных свойств слизистых оболочек и секрета желез. Все это, в конечном счете, приводит к развитию аутоиммунного воспаления [2,29–31,35]. Хронические заболевания, сопровождающиеся длительной персистенцией микроорганизмов, приводят к возникновению иммунодефицита из–за их прямого токсического действия на костный мозг, вилочковую железу, а также Т– и В–лимфоциты [2,5]. Принципы лечения инфекций нижних мочевых путей В комплексной терапии инфекций нижних МП применяют следующие методы: 1) антибактериальная терапия с учетом чувствительности флоры мочи к антибактериальным средствам; 2) иммунная терапия; 3) местная терапия (введение в мочевой пузырь препаратов, содержащих антибиотики, анальгетики, глюкокортикоидные средства, как неспецифические противовоспалительные средства, обволакивающие средства и т.д.); 4) физиотерапия в различных модификациях (электрофорез, лазеротерапия и др.); 5) лечение сопутствующих заболеваний. Антибактериальная терапия К препаратам выбора при лечении неосложненных острых или обострении хронических инфекций нижних мочевых путей относятся фторхинолоны (левофлоксацин, норфлоксацин (нолицин), офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин); фосфомицин; нитрофураны (фуразидин); ко–тримоксазол (при уровне резистентности к препарату в диапазоне <10–20%). Фторхинолоны Фторхинолоны быстро и хорошо всасываются из кишечника, создают высокие концентрации в моче, которые сохраняются достаточно длительное время на уровне, значительно превышающем минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для основных возбудителей инфекций нижних МП. Фторхинолоны эффективны как в отношении E. coli, так и других, менее частых возбудителей данных заболеваний. Для лечения неосложненных инфекций нижних мочевых путей фторхинолоны назначают в течение 3–х дней, т.к. клинические исследования показали, что терапия одной дозой фторхинолонов менее эффективна, чем лечение короткими курсами: Левофлоксацин внутрь 250 мг 1 р/сут. в течение 3 сут.; Норфлоксацин внутрь по 400 мг 2 р/сут. в течение 3 сут.; Офлоксацин внутрь по 200 мг 2 р/сут. в течение 3 сут.; Пефлоксацин внутрь 400 мг 1 р/сут. в течение 3 сут.; Ципрофлоксацин внутрь по 250 мг 2 р/сут. в течение 3 сут. Многоцентровое испытание норфлоксацина, проведенное в России в 1998 г., показало, что применение препарата в амбулаторных условиях при цистите у женщин приводит к эрадикации возбудителя у 90,9% пациенток, а к исчезновению клинических проявлений у 94–100% больных [13]. В другом многоцентровом исследовании [41] оценивали эффективность 7–дневного применения норфлоксацина по 400 мг 2 р/сут. при амбулаторном лечении 219 женщин с неосложненным циститом, вызванным в большинстве случаев (66,7%) E. coli. На 7–й день элиминация микробов из мочи составила 96,3%, однако через 4–6 нед после окончания лечения этот показатель несколько снизился (до 85%). Тем не менее у большинства больных отмечался хороший клинический эффект. С учетом эффективности и переносимости препарата отличный и хороший эффект лечения получен у 98,2% больных. Норфлоксацин в значительных количествах (30–40%) выводится с мочой, причем часть препарата экскретируется почками в неизмененном виде (около 30%) с помощью клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, остальная часть – в виде продуктов биотрансформации. В моче в течение длительного времени создаются высокие концентрации препарата [40]. Концентрации норфлоксацина в моче на протяжении 24 ч превышают МПК препарата в отношении большинства определяемых в моче микроорганизмов. Переносимость норфлоксацина хорошая. Побочные реакции, связанные с его приемом, носят такой же характер, как при применении других фторхинолонов и встречаются с аналогичной частотой. Обычно побочные явления при применении фторхинолонов включают диспепсические явления (тошнота, боль в животе, диарея и др.), симптомы поражения центральной нервной системы (головная боль, головокружение и др.) и аллергические реакции. В настоящее время фторхинолоны являются наиболее обоснованными препаратами для лечения неосложненных инфекций нижних МП, включая случаи, когда они вызваны полирезистентными штаммами возбудителей, при наличии аллергии на ко–тримоксазол и другие антибиотики. Фосфомицин Фосфомицин – антибиотик широкого спектра действия, активный в отношении основных возбудителей ИМП. Для лечения цистита и уретрита у женщин препарат назначают одно– или двукратно. Нитрофураны Фуразидин эффективен в отношении грамположительных кокков (Staphylococcus spp., Streptococcus spp.), грамотрицательных палочек (E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp.). В зависимости от концентрации оказывает бактерицидное или бактериостатическое действие. Против большей части бактерий бактериостатическая концентрация составляет от 10–20 мкг/мл. Бактерицидная концентрация примерно в 2 раза выше. Под влиянием нитрофуранов в микроорганизмах происходит подавление активности дыхательной цепи и цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса), а также угнетение других биохимических процессов, что приводит к разрушению их оболочки или цитоплазматической мембраны. В результате действия нитрофуранов микроорганизмы выделяют меньше токсинов, в связи с чем улучшение общего состояния больного возможно еще до выраженного по