в современной медицине Анисимов В.Н. Наиболее существенным для живой природы явлением на Земле является смена дня и ночи, света и темноты. Вращение ее вокруг своей оси и одновременно вокруг Солнца отмеряет сутки, сезоны и годы нашей жизни. Все больше сведений накапливается и о роли эпифиза (шишковидной железы) как основного ритмоводителя функций организма. Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина, и поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови у человека и животных многих видов наблюдается в ночные часы, а минимальный - в утренние и днем (рис. 1). В последние годы появились убедительные доказательства нарушения экспрессии генов циркадного ритма при старении [23,26]. При старении функция эпифиза снижается, что проявляется прежде всего нарушением ритма секреции мелатонина и снижением уровня его секреции [8,34]. У людей в возрастной группе 60-74 года у большинства физиологических показателей наблюдается положительный фазовый сдвиг циркадного ритма (~1,5-2 часа) с его последующей десинхронизацией у лиц старше 75 лет [6]. С возрастом наблюдаются нарушения ритма секреции гормонов, температуры тела, сна и некоторых поведенческих ритмов [8,23]. Нарушения циркадных ритмов играют большую роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта [8]. Если эпифиз уподобить биологическим часам организма, то мелатонин можно уподобить маятнику, который обеспечивает ход этих часов и снижение амплитуды которого приводит к их остановке. Пожалуй, более точно будет сравнить эпифиз с солнечными часами, в которых мелатонин играет роль тени от гномона – стержня, отбрасывающего тень от солнца. Днем солнце высоко и тень коротка (уровень мелатонина минимален), в середине ночи – пик синтеза мелатонина эпифизом и секреции его в кровь. При этом важно то, что мелатонин имеет суточный ритм, то есть единицей его измерения является хронологический метроном – суточное вращение Земли вокруг своей оси. Если эпифиз – солнечные часы организма, то, очевидно, любые изменения длительности светового дня должны существенным образом сказываться на его функциях и в конечном счете на скорости его старения. Циркадный ритм весьма важен не только для временной организации физиологических функций организма, но и продолжительности его жизни. В ряде работ было показано, что нарушение фотопериодов может приводить к существенному уменьшению продолжительности жизни животных. Hurd и Ralph [24] исследовали роль циркадного ритма в старении организма на золотистых хомячках с мутацией ритмоводителя tau в супрахиазматическом ядре (СХЯ) гипоталамуса. Наблюдения показали, что мутантные хомячки имели на 20% меньшую продолжительности жизни, чем контрольные. Когда же в головной мозг старых мутантных хомячков имплантировали супрахиазматические ядра от плодов нормальных хомячков, было отмечено восстановление нормальной продолжительности жизни. Таким же эффектом, по мнению авторов, будут обладать любые воздействия, направленные на нормализацию циркадного ритма. Разрушение осциллятора (супрахиазматического ядра) приводит к сокращению продолжительности жизни животных. Нарушение функции циркадного гена Per2 вызывает преждевременное старение и увеличивает чувствительность мышей к g-радиации [20]. Мутации в генах циркадного ритма Clock/Clock у мышей приводит к развитию ожирения и метаболического синдрома [36], а также к преждевременным нарушениям эстрального цикла и снижению фертильности [28]. Влияние мелатонина на геном Наряду с функциями передатчика циркадных ритмов и антиоксиданта, мелатонин также является важным модулятором транскрипционной активности генов. Экспрессия рецепторов мелатонина в тканях весьма существенна для реализации его избирательного действия. Выявлен довольно широкий спектр рецепторов мелатонина, локализующихся как на поверхности клеточных мембран (Mel1a (Mt1), Mel1b (Mt2), Mel1c), так и в клеточном ядре (RZR/RORa и NR1F2 (RZR/RORb)), что обеспечивает многообразие и комплексность эффектов этого гормона в организме. Полагают, что существование множественных изоформ рецепторов мелатонина обеспечивает избирательность его взаимодействия с естественными лигандами, различия в регуляции экспрессии рецепторов как в отдельных тканях, так и в процессе развития организма [12]. В последние годы было установлено, что мелатонин влияет на активность многих генов в ЦНС, прежде всего в супрахиазматическом ядре гипоталамуса (СХЯ), в pars tuberalis гипофиза и некоторых периферических тканях. Взаимодействие мелатонина с так называемыми «часовыми» генами (Per, Clock, Bmal, Cry и др.) определяет фотопериодический контроль циркадных и сезонных изменений физиологических функций организма [27]. Прогресс в развитии методов молекулярной биологии (в частности, метод микрочипов ДНК) оказал существенное влияние на понимание механизма действия мелатонина. В одном из первых исследований, основанных на этом методе, было изучение влияния мелатонина на экспрессию генов в пигментном эпителии сетчатки и ретинальных нейронах. Было установлено, что в нейронах сетчатки мелатонин стимулирует экспрессию 6 и подавляет экспрессию 8 генов из 8000 изученных, тогда как в пигментном эпителии 15 генов стимулировались, а 2 подавлялись [38]. Мы изучали влияние мелатонина на экспрессию более 15000 генов в сердце мышей СВА [2]. Анализ позволил идентифицировать 212 транскриптов (<1,4% от всех исследованных клонов) с существенно измененной экспрессий клонов. Среди них экспрессия 146 генов стимулировалась, а 66 генов угнеталась более чем в 2 раза. Среди этих генов были прежде всего гены, контролирующие клеточный цикл, адгезию и транспорт. Эти данные соответствуют сведениям о влиянии мелатонина на клеточную пролиферацию, апоптоз и адгезию [16]. Примечательно, что мелатонин существенно влиял на экспрессию генов, относящихся к онкогенезу (e.g. Mybl1, Rasa1, Mllt3 and Enigma homolog 2) и обмену кальция (Kcnn4 and Dcamkl1). Важно отметить, что было обнаружено существенное влияние мелатонина на экспрессию некоторых митохондриальных генов, в частности, генов, кодирующих 16S рибосомальную РНК (mt-Rnr2), субъединицы I и III цитохрома с оксидазы (mt-Co1, mt-Co3) и NADH-дегидрогеназы 1 (mt-Nd1), которую он стимулировал, и субъединицу 6 ATФ синтазы, активность которой он угнетал. При изучении эффекта мелатонина в мозге мышей было выявлено, что его введение модифицирует экспрессию лишь 38 из почти 17000 изученных генов (<0,3%) [3]. Среди них стимулировалась активность 5 генов и угнеталась – 33 генов. Нами обнаружен только один ген, на который мелатонин оказывал действие как в сердце, так и в мозге – это ген NADH дегидрогеназы 4 (mt-Nd4), кодируемый митохондриальным геномом. Сравнительный анализ действия мелатонина на генную экспрессию в сердце и мозге мыши соответствуют наблюдениям о тканеспецифическом характере биологических эффектов мелатонина и свидетельствуют о важной роли митохондриальных генов в действии мелатонина на ткани-мишени. Влияние постоянного освещения на гомеостаз и репродуктивную систему у животных Постоянное освещение приводит к нарушению гомеостаза, изменению гормонального баланса и ускорению процессов старения. При этом повышается порог чувствительности гипоталамуса к торможению эстрогенами, что рассматривается как ключевой механизм в старении репродуктивной системы [7]. Искусственное увеличение на несколько часов продолжительности световой фазы дня обычно приводит к увеличению длительности эстрального цикла, а в некоторых случаях к его нарушениям, характерным для стареющего организма. Если свет будет включен круглосуточно, у большинства самок мышей и крыс сравнительно быстро (иногда за 3-4 недели) развивается синдром персистирующего эструса. В яичниках мышей и крыс с персистирующим эструсом находят фолликулярные кисты и гиперплазию тека-ткани, тогда как желтые тела отсутствуют [9]. Как известно, в физиологических условиях этот синдром естественно возникает в определенном возрасте (у крыс обычно между 15 и 18 мес.) и предшествует анэструсу, являясь эквивалентом климактерического синдрома и климакса у женщин. При воздействии постоянного освещения вместо циклической продукции гонадотропинов, пролактина, эстрогенов и прогестерона, характерных для нормального эстрального цикла в репродуктивном периоде, происходит их ациклическая выработка, приводящая к гиперпластическим процессам в молочной железе и матке. Отмечено снижение уровня рецепторов к эстрогенам в эпителии молочной железы крыс при их содержании в условиях постоянного освещения. Кроме того, у крыс с персистирующим эструсом при воздействии постоянного освещения наблюдается снижение толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину, что также характерно для старения [13]. Еще одним маркером старения является уровень свободно-радикальных процессов. Установлено, что содержание животных при круглосуточном освещении приводит к снижению общей антиокислительной активности в разных тканях и снижению уровня супероксиддисмутазы, что может способствовать накоплению вызываемых свободными радикалами повреждений и старению [11,18]. Световой режим и риск развития рака В ряде эпидемиологических исследований установлено, что воздействие света ночью, вызывающее подавление ночного пика гормона эпифиза мелатонина, приводит к ановуляции и увеличивает риск возникновения злокачественных новообразований. При изучении состояния здоровья среди более чем 78 тыс. американских медсестер, которые часто работали по ночам, было выявлено существенное увеличение относительного риска заболевания раком молочной железы и раком толстой кишки, которое повышается с увеличением стажа работы [31-33]. Интересные результаты были получены в другом проведенном в США эпидемиологическом рандомизированном исследовании [19]. У 813 больных раком молочной железы женщин изучали особенности образа жизни за последние 10 лет по сравнению со здоровыми женщинами. При этом учитывали экспозицию к свету в ночное время, основываясь на следующих показателях: ночная бессонница, уровень освещения в спальне ночью и работа в ночные смены (не менее 3 ночей в месяц) [19]. Оказалось, что риск рака возрастает с учащением ночной бессонницы, увеличением уровня ночного освещения и при работе в ночную смену. В последнем случае риск также возрастал с увеличением стажа работы. Исследования, проведенные в Финляндии и Исландии, показали, что у стюардесс в 2-4 раза возрастает как суммарная частота рака, так и частота рака молочных желез [17,30]. Причиной отмеченного увеличения риска рака у стюардесс, по мнению исследователей, наряду с освещением в ночное время и нарушением суточных ритмов, могла быть также космическая радиация. Важная роль светового режима в развитии опухолей подтверждается также результатами изучения противоположного воздействия – световой депривации у женщин с нарушениями зрения, прежде всего слепых [19,30]. Было установлено, что снижение риска рака коррелирует со степенью потери зрения – наибольшее снижение риска наблюдается у полностью слепых. Известно, что в высоких широтах в весенне-летние месяцы года световой день значительно увеличен («белые ночи»), тогда как в осенне-зимний период, характеризующийся значительной длительностью темного времени суток («полярная ночь»), население подвержено избыточному искусственному освещению. Все это создает ситуацию, которая отмечена выше у работающих по ночам или страдающих бессонницей. У медицинских сестер, часто работающих по ночам и имеющих стаж более 6 лет, выявлено также увеличение риска инфарктов миокарда и инсультов [25]. Этому наблюдению соответствуют данные об усилении развития атеросклероза у кроликов, содержавшихся при постоянном освещении [10]. Отмечено увеличение стресса, связанного с работой, и психических заболеваний у лиц, постоянно работающих по ночам [25]. Установлено, что воздействие включенного ночью света приводит у молодых здоровых женщин к снижению уровня мелатонина в ночные часы и замедлению его ночного подъема [21]. Согласно «мелатониновой гипотезе» снижение выработки мелатонина эпифизом может увеличивать риск рака