в лечении хронической сердечной недостаточности. Опыт применения Небилета Максимов М.Л., Стародубцев А.К. Хроническая сердечная недостаточность долгое время являлась противопоказанием для назначения b–адреноблокаторов (БАБ). Однако после открытия механизма взаимоотношений симпато–адреналовой (САС) и ренин–ангиотензин–альдостероновой систем (РААС) идея применения БАБ при хронической сердечной недостаточности (ХСН) получила патофизиологическое обоснование и подтвердилась рядом клинических исследований. Хроническая сердечная недостаточность является одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно–сосудистой системы [1,2,3]. Распространенность клинически выраженной ХСН в популяции – не менее 1,8–2,0%. ХСН приводит к потере трудоспособности, значительному уменьшению продолжительности жизни больных и остается одной из важнейших проблем здравоохранения в развитых странах [4,5]. Долгое время, начиная с открытия William Withering свойств дигиталиса (1785 год), стратегия фармакотерапии ХСН опиралась на применение средств с положительным инотропным действием или на препараты, уменьшающие пост– или преднагрузку, без влияния на сократимость миокарда. Поэтому в течение 30 лет с момента появления b–адреноблокаторов ХСН считалась противопоказанием к их назначению. К 2002 году было закончено 26 международных плацебо–контролируемых исследований, включавших более 15300 больных ХСН, мета–анализ которых подтверждает способность БАБ снижать смертность на 29% [6,7]. Многочисленные многоцентровые контролируемые исследования (CIBIS II, MERIT–HF, BEST, COPERNICUS, CAPRICORN и др.) показали, что применение БАБ снижает смертность, улучшает качество жизни, увеличивает переносимость физической нагрузки, улучшает гемодинамику и сократительную функцию сердца у больных ХСН [8–13]. Помимо ремоделирования сердца, выделяют сосудистое ремоделирование, которое проявляется прогрессирующим увеличением сосудистого сопротивления, снижением эластичности стенок сосудов, нарушением функции эндотелия, ослаблением реакции периферических сосудов на медикаментозные воздействия, особенно на вазодилататоры. Особое внимание уделяется функции эндотелия [14–16]. При длительном воздействии повреждающих факторов (гипоксия, интоксикация, гемодинамическая перегрузка и др.) происходит постепенное прогрессирующее нарушение нормального функционирования эндотелия – возникает дисфункция эндотелия. Среди проявлений эндотелиальной дисфункции можно выделить: увеличение уровня циклооксигеназа–зависимых эндотелиально–релаксирующих факторов, «компенсирующих» дилатирующее влияние NО; повышение активности АПФ на поверхности эндотелиальных клеток и усиление распада брадикинина; повышение выработки клетками эндотелия эндотелина–1 и других вазоконстрикторов; нарушение целостности эндотелия [17–19]. Успешное применение БАБ у больных, страдающих сердечной недостаточностью, заставило по–новому пересмотреть многие положения, касающиеся роли катехоламинов в патогенезе ХСН, функции и регуляции b–рецепторов, а также связи между адренергической иннервацией и другими механизмами, влияющими на сократимость миокарда [20,21]. Один из возможных механизмов положительного влияния b–адреноблокаторов при ХСН заключается в регуляции активности b–рецепторов. Было доказано, что некоторые b–адреноблокаторы (метопролол) вызывают «up»–регуляцию (увеличение количества) b–адренорецепторов миокарда при ХСН. В нескольких исследованиях было показано, что длительное лечение пациентов с применением селективных b1–адреноблокаторов (таких как метопролол, атенолол или бисопролол) повышает чувствительность b1–адренорецепторов in vitro и in vivo к этим препаратам. Происходят ли эти процессы у больных ХСН и способны ли они оказывать положительную роль при лечении ХСН, в настоящее время является предметом обсуждения [22–28]. Известно, что карведилол (неселективный антагонист b–адренорецепторов со значительными a–антагонистическими свойствами и сосудорасширяющей активностью), который оказался одним из наиболее эффективных b–адреноблокаторов для лечения ХСН, не обладает «up»–регулирующим эффектом [10, 29]. Другой механизм влияния b–адреноблокаторов может заключаться в том, что они вызывают нормализацию активности Gi–белка в кардиомиоцитах. Накоплены доказательства того, что увеличение в кардиомиоцитах Gi–белка является следствием длительного воздействия высоких уровней катехоламинов. Одно из исследований у пациентов с ХСН действительно показало, что длительное лечение метопрололом приводит к значительному сокращению количества Gi–белка. Некоторые БАБ, например, бисопролол могут вызывать (специфично для миокарда) «down»–регуляцию протеина–Gi, что, с одной стороны, увеличивает рецептор–зависимую стимуляцию аденилатциклазы, а с другой стороны, способно поддерживать на постоянно высоком уровне аффинность b–адренорецепторов [30–35]. При изучении модели хронической сердечной недостаточности Yoshikawa с соавт. в 1996 г. высказали предположение, согласно которому улучшению сократительной функции сердца должно предшествовать уменьшение уровня симпатического влияния на сердце, что может отчасти объяснять эффективность b–адреноблокаторов при лечении хронической сердечной недостаточности. Кроме того, длительная блокада b–адренорецепторов может приводить к уменьшению отрицательной регуляции аденилатциклазы (благодаря воздействию на Gi–белки) [36,37]. Небилет (небиволол) – высокоселективный b1–адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности. Это, а также способность моделировать синтез эндогенного NO клетками эндотелия, вызывая мягкую вазодилатацию, делает Небилет препаратом выбора у больных артериальной гипертензией. Небилет является достаточно безопасным препаратом и хорошо переносится по сравнению с другими b–адреноблокаторами. Благодаря своему двойному механизму действия Небилет оказывает уникальное гемодинамическое и терапевтическое действие, с учетом которого препарат можно использовать при лечении артериальной гипертонии, ИБС и ХСН [38–42]. Группой исследователей было показано, что включение в терапию ХСН Небилета оказывает положительное влияние на диастолическую функцию ЛЖ, о чем свидетельствует достоверная динамика ее показателей (увеличение максимальной скорости во время систолы предсердий (Е), соотношения максимальной скорости во время систолы предсердий и скорости раннего диастолического наполнения (Е/А), уменьшение длительности изоволюмического расслабления миокарда (IVRT)). Улучшение параметров диастолической функции ЛЖ у больных ХСН II–IV ФК по NYHA, получающих Небилет, было более выражено при ИБС в сочетании с артериальной гипертензией [43]. При оценке клинико–гемодинамического действия Небилета у больных ХСН II–IV ФК по NYHA удалось показать, что Небилет благоприятно влияет на основные гемодинамические параметры. За время 3–месячного наблюдения на фоне приема Небилета клинические проявления ХСН значительно уменьшились, заметно уменьшились КДО и КСО, возросли скорость укорочения миокардиального волокна, ФВ и МО, уменьшилось давление в легочной артерии. Показано, что назначение Небилета в дозе 2,5–5 мг/сут. благоприятно влияет на уменьшение числа нарушений сердечного ритма, отмечена определенная тенденция к уменьшению массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ). Назначение Небилета больным ХСН оказывает антиаритмический эффект – снижение частоты и градации эктопических аритмий, исчезновение пароксизмальных нарушений ритма, максимально показано применение Небилета в случаях ХСН при артериальной гипертензии [38,44]. Показана высокая противоишемическая активность Небилета в дозе 5–10 мг/сут. в покое и при физической нагрузке, благоприятно его действие у больных с сердечной недостаточностью. Препарат не оказывает отрицательного влияния на метаболизм глюкозы и липидов плазмы крови (снижает содержание триглицеридов), обладает хорошей переносимостью [45,46]. При сравнении фармакотерапевтической эффективности b–адреноблокаторов различных групп при ХСН в эксперименте и клинике было показано, что Небилет при экспериментальной ХСН снижает летальность в 2,7 раза и оказывает нормализующее действие на обмен биогенных аминов и 11–оксикортикоидов во всех исследуемых структурах: снижает концентрации вазоспастических катехоламинов и 11–оксикортикоидов в крови, повышает содержание дофамина в крови и сердце. Отмечено, что Небилет обладает наибольшей терапевтической эффективностью у больных ИБС в сочетании с артериальной гипертонией I–III степени, осложненной ХСН II–IV ФК по NYHA. Небилет оказывает выраженное положительное влияние на показатели ЭхоКГ, главным из которых является повышение ФВ, что сопряжено с регуляцией активности симпато–адреналовой системы, снижением содержания сывороточного норадреналина. Применение Небилета у пациентов среднего возраста (45–70 лет) сопровождается уменьшением уровня вегетативных и тревожных расстройств [47]. Два других БАБ с вазодилатационной активностью – карведилол и буциндолол стали предметом целого ряда исследований по лечению ХСН. Карведилол обладает небольшой b1–селективностью, которая исчезает при применении более высоких доз препарата. Он вызывает также блокаду a1–адренорецепторов, при этом его избирательность по отношению к b1–адренорецепторам 2–3 раза выше, чем по отношению к a1–адренорецепторам. С a1–блокадой связано умеренное сосудорасширяющие действие карведилола. Буциндолол – неселективный b–адреноблокатор с умеренными сосудорасширяющими свойствами, опосредованными через ГМФ–механизмы, не обладающий собственной симпатомиметической активностью. По сравнению с другими b–адреноблокаторами, которые широко использовались при ХСН, буциндолол обладает самым низким показателем «инверсии агониста» (т.е. способности антагониста инактивировать рецепторы, находящиеся в активном состоянии), что коррелирует с низким уровнем симптоматической брадикардии, отмечаемой при его назначении. В России не зарегистрирован [48–53]. Первыми препаратами для лечения ХСН стали практолол (в настоящее время не применяется из–за нежелательных эффектов) и метопролол. В дальнейшем, несмотря на большое число проведенных плацебо–контролируемых исследований, этот список дополнили лишь несколько препаратов – бисопролол (2 исследования), карведилол (12 исследований vs плацебо и 1 vs метопролол) и Небилет (1 исследование) [54,55]. Назначение любого b–адреноблокатора больному с ХСН первоначально вызывает некоторое уменьшение сократительной функции, которая клинически может проявиться в различной степени. b–адреноблокаторы первого поколения (пропранолол) при первом назначении вызывают уменьшение сократимости миокарда, которому сопутствует увеличение периферического системного сопротивления, что существенно снижает сердечный выброс. При отсутствии толерантности величина сердечного выброса снижается > 20%. Препараты второго поколения, обладающие b1–селективностью, могут назначаться в низких стартовых дозах даже пациентам с умеренной и тяжелой ХСН. Эти препараты в меньшей степени уменьшают сердечный выброс, т.к. не влияют на пресинаптические b2–адренорецепторы (блокада пресинаптических b2–адренорецепторов обеспечивает снижение выделения норадреналина). b1–селективные препараты не вызывают увеличения периферического сосудистого тонуса, так как мало влияют на периферические b2–адренорецепторы. В целом сократимость сердца и перфузия внутренних органов при назначении b–адреноблокаторов второго поколения уменьшаются в меньшей степени, чем при применении препаратов первого поколения [56–58]. Эффективным способом преодоления нежелательных эффектов b–адреноблокаторов, таких как уменьшение сердечного выброса или их вазодилатационная активность, является постепенное увеличение дозы до достижения целевой. В ходе многочисленных исследований были отработаны схемы титрации для различных препаратов. В зависимости от индивидуальной переносимости темп наращивания дозы может снижаться, а период титрации увеличиваться. Липофильные БАБ (карведилол, метопролол, окспренолол, пропранолол, небиволол (Небил