Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Введение Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в настоящее время являются одними из наиболее многочисленных и часто используемых кардиотропных препаратов. На российском медицинском рынке в последние годы одновременно присутствуют не менее десяти различных лекарственных средств этой фармакологической группы. Препарат зофеноприл (Зокардис, Менарини групп) был создан более 30?лет назад, однако лишь относительно недавно стал доступен в нашей стране. Соответственно, он менее известен отечественным кардиологам, чем другие ингибиторы АПФ. Настоящая статья призвана в краткой форме дать характеристику основных фармакологических свойств зофеноприла, а также представить накопленный за рубежом опыт его применения при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Фармакокинетика и фармакодинамика Зофеноприл является одним из наиболее липофильных ингибиторов АПФ [1], что облегчает его всасывание и проникновение в ткани. Препарат быстро и практически целиком всасывается в ЖКТ [2]. После приема внутрь пиковая концентрация зофеноприла в плазме крови достигается через 1,19 часа; для зофеноприлата этот показатель составляет 1,36 часа [3]. Как и большинство ингибиторов АПФ, зофеноприл является пролекарством. После попадания в организм зофеноприл практически полностью гидролизуется в тканях-мишенях (преимущественно в печени и в стенках кишечника), в результате чего образуется его активный метаболит зофеноприлат [4,5]. Зофеноприл отличается быстрым наступлением фармакологического действия. Так, уже через час после приема внутрь он практически полностью ингибирует циркулирующий АПФ [3]. Период полувыведения зофеноприла составляет примерно 5,5 часов [2], однако его фармакологическое действие сохраняется существенно более длительное время. Как показали проведенные исследования, через 24 и 36 часов после однократного приема внутрь активность АПФ остается сниженной на 74% и 56% соответственно [3]. Для зофеноприла характерен двойной путь элиминации, т.е. препарат выводится из организма как с мочой (на 60%), так и с желчью и калом (примерно на 36%) [2]), что облегчает его применение у пациентов с хронической почечной недостаточностью1 [7] и у лиц с поражениями печени. Рассматриваемый препарат также отличается хорошей переносимостью у разных категорий больных. Проведенные исследования показали, что по характеру и частоте возникновения побочных эффектов зофеноприл существенно не отличается от других ингибиторов АПФ [4,8]. Наконец, следует отметить, что зофеноприл не вступает в клинически значимые лекарственные взаимодействия с большинством кардиотропных лекарственных средств [6]. Гипертоническая болезнь Более высокий гипотензивный эффект монотерапии зофеноприлом по сравнению с плацебо был подтвержден в нескольких контролируемых исследованиях [6]. Известно также, что зофеноприл по своему воздействию на артериальное давление не уступает другим ингибиторам АПФ. Например, в исследовании A.F. Pasini с соавт. установлена сопоставимая эффективность зофеноприла и рамиприла при гипертонической болезни [9]. По данным другого сравнительного многоцентрового исследования, зофеноприл столь же эффективно снижал артериальное давление у лиц пожилого возраста, что и лизиноприл [8]. Наконец, не было установлено различий по гипотензивному действию между зофеноприлом и эналаприлом [10]. В ряде исследований зофеноприл сравнивался с гипотензивными препаратами других фармакологических групп. Например, было установлено, что по своему воздействию на артериальное давление рассматриваемый препарат не уступает атенололу [11]. Кроме того, не были выявлены существенные различия по гипотензивному действию при сравнении зофеноприла с пропранололом и нифедипином [6]. Установлено также, что гипотиазид и зофеноприл сопоставимы по гипотензивной активности, однако последний несколько лучше снижает АД в рабочее время [12]. Следует отметить, что при артериальной гипертонии сочетание зофеноприла с гипотиазидом является весьма эффективным и по воздействию на артериальное давление превосходит эффект каждого из препаратов по отдельности [12,13]. В целом ряде экспериментальных исследований было показано, что зофеноприл оказывает выраженное антиоксидантное действие, обусловленное наличием в его молекуле свободной сульфгидрильной группы [14,15]. Благодаря такому эффекту зофеноприл подав-ляет выработку вазоконстрикторных факторов (в частности, эндотелина 1) и т.н. молекул адгезии, стимулирует продукцию окиси азота и, таким образом, уменьшает эндотелиальную дисфункцию [16-18]. В последние годы положительное влияние зофеноприла на эндотелий получило подтверждение в нескольких клинических испытаниях. Так, по данным Pasini A.F. с соавт., у пациентов с умеренной артериальной гипертонией зофеноприл достоверно уменьшал содержание продуктов перекисного окисления (гидропероксиды липопротеинов низкой плотности, 8-изопростаны, окисленные липопротеины низкой плотности) и молекул адгезии, а также увеличивал эндотелий-зависимую вазодилатацию. В то же время рамиприл, при сопоставимой гипотензивной эффективности, не оказывал существенного влияния на указанные маркеры эндотелиальной дисфункции [9]. В другом сравнительном исследовании было установлено, что зофеноприл в отличие от эналаприла достоверно снижает уровень малонового диальдегида (маркер окисляемости липопротеинов низкой плотности), нормализует содержание 8-изопростанов, а также уменьшает концентрацию асимметричного диметил-L-аргинина (конкурентный ингибитор эндотелиальной NO-синтетазы) [10]. Хроническая сердечная недостаточность В экспериментальных исследованиях было установлено положительное воздействие зофеноприла при недостаточности кровообращения у животных [19]. Клиническая эффективность рассматриваемого препарата у больных с ХСН изучена недостаточно, однако результаты немногочисленных (на сегодняшний день) контролируемых испытаний подтверждают положительное влияние зофеноприла на функции сердечно-со-судистой системы при недостаточности кровообращения. Так, установлено, что у пациентов с ХСН II-III функционального класса по NYHA после приема зофеноприла 15 мг/сутки в течение 2 месяцев достоверно увеличились ударный объем и фракция выброса в покое. При этом рассматриваемый препарат не оказывал существенного воздействия на частоту сердечного ритма и сердечный выброс в покое, а также не ухудшал гемодинамические показатели во время нагрузочного теста [20]. В другом исследовании применение зофеноприла у пациентов с сердечной недостаточностью сопровождалось повышением тонуса парасимпатической нервной системы и возрастанием вариабельности сердечного ритма [21]. Инфаркт миокарда Применению зофеноприла при инфаркте миокарда посвящено значительное количество опубликованных работ. Так, в целом ряде экспериментальных исследований, выполненных на животных, показан благоприятный эффект зофеноприла на коронарный кровоток [22], а также его способность предотвращать или уменьшать повреждение миокарда, вызванное ишемией и реперфузией [23], снижать электрическую нестабильность миокарда [24], а также блокировать ангиотензин-за-висимое постинфарктное ремоделирование миокарда [25,26]. В конце 80-х годов прошлого века было проведено первое открытое рандомизированное исследование, в которое были включены 204 пациента с острым инфарктом миокарда передней локализации, не получавшие тромболитической терапии. Лечение зофеноприлом было начато в течение первых 24 часов после начала заболевания в дополнение к стандартной терапии. Исследование выявило снижение ранней смертности в группе больных, получавших зофеноприл (7,8% против 10,7% среди получавших плацебо). При этом на фоне терапии зофеноприлом отмечались достоверно более редкое возникновение острой левожелудочковой недостаточности (на 63% реже) и желудочковых аритмий (на 39% реже), меньшая частота приступов стенокардии в раннем и позднем постинфарктном периодах (на 68% и 56% соответственно), а также сокращение размеров левого желудочка и повышение фракции выброса [27]. Выполненное впоследствии двойное слепое плацебо-контролируемое исследование SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation) было призвано оценить влияние 6-недельной терапии зофеноприлом в дозе 7,5-30 мг в сутки per os в 2 приема (в дополнение к стандартному лечению) на течение острого ин-фаркта миокарда передней стенки левого желудочка у пациентов, не получавших тромболитической терапии. Пер-вичной конечной точкой считались общая смертность + развитие тяжелой застойной сердечной недостаточности в ранние сроки после инфаркта; в качестве вторичных конечных точек рассматривались повторный инфаркт миокарда, стенокардия и смертность в отдаленные сроки после инфаркта [28]. В испытание были включены 1556 больных (из них 772 получали зофеноприл и 784 - плацебо). Как показал анализ исследования SMILE, у больных, получавших зофеноприл, риск развития первичной конечной точки был ниже на 34% (95% доверительный интервал - 8-54% (ДИ), р=0,018), чем в группе плацебо. При этом риск развития застойной ХСН и общей смертности уменьшился соот-ветственно на 46% (95% ДИ = 11-71%, р=0,018) и на 25% (95% ДИ = -11%-60%, р=0,19). Смертность в течение первого года в группе больных, получавших зофеноприл, составила 10,0%, а среди принимавших плацебо - 14,1% (снижение риска на 29%, 59% ДИ = 6-51%, р=0,011) [29]. Таким образом, наиболее существенным представ-ляется влияние зофеноприла на предотвращение хронической сердечно-сосудистой недостаточности. Как показал последующий анализ результатов исследования SMILE, у больных, получавших зофеноприл, общая частота возникновения ХСН через 6 недель и 12 месяцев после инфаркта не отличалась от таковой в группе плацебо, однако достоверно реже развивалась тяжелая недостаточность кровообращения (соответственно в 1,6% и 2,6% случаев, снижение риска = 55,5%; 95% ДИ = 9%-63%; p = 0,0325). Кроме того, в группе зофеноприла существенно реже отмечалось утяжеление ХСН в течение первого года после инфаркта (у 4,8% и 8,2% больных соответственно: снижение относительного риска = 59%; 95% ДИ = 11-71%; p = 0,024) [30]. В дальнейшем на основании данных исследования SMILE был проанализирован эффект зофеноприла у различных категорий больных. В частности, было установлено, что зофеноприл снижает риск развития первичной конечной точки (общая смертность + развитие тяжелой застойной сердечной недостаточности в ранние сроки после инфаркта) у больных с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST [31], а также у пациентов, страдающих сахарным диабетом [32]. Многоцентровое двойное слепое плацебо-контро-лируемое исследование SMILE-2 (Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2) имело целью сравнить эффективность и переносимость зофеноприла и лизиноприла у пациентов с острым передним инфарктом миокарда, получавших тромболитическую терапию. Первичной конечной точкой считалось развитие тяжелой (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.) кумулятивной или обусловленной приемом ингибиторов АПФ артериальной гипотонии. В испытание были включены 1024 пациента в возрасте от 18 до 75 лет. Зофеноприл в дозе 30-60 мг/сут. или лизиноприл в дозе 5-10?мг/сут. случайным образом назначались спустя 12 часов после тромболизиса; продолжительность приема препаратов составляла 6 недель. В качестве вторичных конечных точек учитывались иные параметры эффективности и безопасности. В результате было установлено, что общая частота тяжелой артериальной гипотонии на фоне терапии зофеноприлом была несколько меньше, чем при приеме лизиноприла (10,9% против 11,7%; р=0,38). При этом обусловленная приемом препарата артериальная гипотония в группе зофеноприла отмечалась достоверно реже, чем у лиц, получавших лизиноприл (6,7% и 9,8% соответственно, двусторонний уровень достоверности различия р=0,048). Также не было выявлено достоверных различий по общей смертности (3,2% в группе зофеноприла и 4,0% в группе плацебо, р=0,38), а также по частоте возникновения иных сердечно-сосудистых осложнений и показателей безопасности лечения [33]. Целью трет