Чичасова Н.В. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко используются в медицине. Основные эффекты этих лекарственных средств хорошо известны практикующим врачам различных специальностей: жаропонижающий, анальгетический и противовоспалительный. Наиболее часто НПВП используют для облегчения боли, уменьшения явлений воспаления, лечения простудных и лихорадочных состояний. НПВП широко применяются во многих областях медицины (травматология, гинекология, хирургия, ЛОР–болезни и др.), где они используются обычно в короткий период – дни, недели. Больные с хроническими болевыми и воспалительными симптомами нередко вынуждены принимать НПВП в течение длительного времени – месяцы и даже годы. Естественно, что вопросы безопасности такой терапии не могут не волновать врача. Тем более, что поражение суставов и боль в спине являются наиболее частыми состояниями, с которыми больной обращается к врачу и которые приводят к инвалидизации пациентов (рис. 1) [1,2]. Понимание механизма действия НПВП и открытие двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) следует отнести к важнейшим открытиям медицины конца XX века (рис. 2) [3]. По механизму действия все НПВП можно разделить на неселективно подавляющие активность ЦОГ как первого (ЦОГ–1), так и второго (ЦОГ–2) типа и подавляющие преимущественно активность ЦОГ–2. К неселективным НПВП относятся производные различных слабых кислот: пропионовой (ибупрофен, кетопрофен, флюрбипрофен, тиапрофен, напроксен), фенилусусной (диклофенак), индол/инденуксусной (индометацин, метиндол, сулиндак), оксикамовой (пироксикам). Механизм действия неселективных НПВП предполагает, что эти препараты при наличии противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего эффекта не могут не вызывать побочных реакций [4]. Селективные ингибиторы ЦОГ–2 несомненно более безопасны, но многие врачи считают, что их эффективность намного меньше, чем у старых испытанных препаратов, таких как диклофенак, индометацин, пироксикам, а стоимость лечения увеличивается. В данной статье нам хотелось бы обсудить практические вопросы выбора НПВП. Как клиническая картина поражения сустава влияет на выбор препарата? Если у больного развивается острый артрит с высокой активностью воспаления, то для купирования этого состояния необходим быстро развивающийся и выраженный анальгетический эффект, бывает желательным парентеральное введение препарата. При хроническом течении артрита важным для врача является наличие выраженного противовоспалительного действия и хорошая переносимость препарата при длительном его применении. Таким образом, наиболее ценный НПВП должен обладать выраженным анальгетическим и противовоспалительным действием, большой частотой развития положительного эффекта (так называемое большое число больных – «ответчиков») и хорошей переносимостью. По данным обзора 9–ти контролируемых рандомизированных исследований [5], включившего 15187 больных с ревматоидным артритом (РА) и остеоартрозом (ОА) (рис. 3), получавших Целебрекс или неселективные НПВП в терапевтических дозах, было показано: Целебрекс так же эффективен, как и неселективные НПВП, не только у больных ОА, но и при РА; переносимость Целебрекса в отношении желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) достоверно лучше. Следует отметить, что при сравнении эффективности Целебрекса исключались научные исследования, где его доза была выше 400 мг/сут., а для оценки переносимости учитывались и исследования, где доза Целебрекса была выше 400 мг/сут., препараты сравнения использовались в обычных терапевтических дозах. Известно, что эффективность НПВП имеет дозозависимый характер. Как правило, при ОА для получения анальгетического и противовоспалительного эффекта требуются низкие дозы НПВП. Для больных РА требуется повышение дозы в пределах зарегистрированных норм до достижения максимального эффекта. Ранее мы сообщали об увеличении эффекта Целебрекса у больных РА по мере увеличения его суточной дозы на 100–200 мг раз в 5–7 дней, так что число «ответчиков» на Целебрекс увеличилось до 93% (при получении преимущественно 400 мг/сут. Целебрекса) [6]. Для сравнения: число «ответчиков» на диклофенак составляет обычно 83–85%. Какие больные в первую очередь нуждаются в назначении селективных ингибиторов ЦОГ–2? При обсуждении переносимости НПВП чаще всего оцениваются факторы риска повреждения верхних отделов ЖКТ. Действительно, НПВП–гастропатия является наиболее частым побочным эффектом при использовании неселективных средств. Хорошо известны факторы риска развития НПВП–гастропатии: пожилой возраст, наличие в анамнезе язвы желудка или 12–перстной кишки, наличие сопутствующих заболеваний, одновременная терапия коагулянтами, низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (АСК), глюкокортикоидами и др. [7]. Широко обсуждалась в последние годы и на страницах медицинской печати, и на многочисленных научных конференциях проблема лечения «трудного больного», то есть больного, имеющего факторы риска поражения ЖКТ. В настоящее время врач должен пожилым больным (особенно при наличии язвенного анамнеза) назначать селективные ингибиторы ЦОГ–2. Но не только лица пожилого возраста нуждаются в назначении безопасных НПВП, к которым относится Целебрекс. И в молодом возрасте у больного может развиться эрозивно–язвенное повреждение слизистой желудка. По данным изучения причин смерти больных с ревматическими заболеваниями в Тульской области [8], у больных анкилозирующим спондилоартритом (АС) в структуре смертности желудочно–кишечные кровотечения занимали 22,5%, несмотря на молодой возраст больных мужчин. Чаще всего при АС используют неселективные препараты: индометацин, диклофенак, пироксикам. Доказано, что развитие НПВП–гастропатии происходит в первые недели или месяцы от начала их приема. Очень важно, чтобы врач провел ЭГДС и оценил переносимость НПВП в первые месяцы лечения независимо от возраста больных или наличия иных факторов риска поражения ЖКТ. При выявлении повреждений слизистой желудка или 12ПК больному показано также лечение селективными ингибиторами ЦОГ–2. Весьма важна информированность больных о возможных осложнениях терапии. Интересны данные А.Е. Каратеева [9], проведшего анкетирование в 6 регионах России 2537 больных, получающих НПВП: 1) около 9% больных не знали о негативном действии НПВП на ЖКТ; 2) у 34% больных с язвенным анамнезом не проводилась ЭГДС; 3) только 40% больных с язвенным анамнезом получали селективные ингибиторы ЦОГ–2; 4) 45% больных не проводилась профилактика рецидива язвы. Известно, что НПВП–индуцированные язвенно–эрозивные повреждения слизистой склонны к рецидивированию. Поэтому выявление НПВП–гастропатии диктует необходимость дальнейшего динамического контроля за состоянием слизистой (ЭГДС раз в 6 мес.) и применение профилактических мер. Как проводится профилактика НПВП индуцированных язвенных поражений желудка? Следует помнить, что развитие диспепсии редко коррелирует с развитием дефектов слизистой желудка, что в 56–80% НПВП–индуцированные язвы безболезненны [10,11], что применение Н2–антагонистов или антацидов не предупреждает рецидив язвенного поражения на фоне приема НПВП. Более всего с наличием факторов риска НПВП–гастропатии коррелирует развитие угрожающих жизни осложнений – желудочно–кишечных кровотечений (ЖКК). Напомним, что, по данным хирургического стационара крупной московской больницы, среди больных с острым ЖКК 34,5% пациентов получали НПВП, преимущественно неселективные [12]. При отсутствии факторов риска могут использоваться и неселективные НПВП с тщательным клинико–эндоскопическим контролем в первые месяцы их использования. При наличии даже 1 фактора риска НПВП–гастропатии желательно назначать селективные НПВП, а выявление 2 и более факторов риска диктует использование селективных ингибиторов ЦОГ–2, проведение профилактики рецидивов эрозивно–язвенного повреждения слизистой желудка: диета, назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП). Частота развития язв желудка при использовании неселективных НПВП увеличивается с возрастом больных и с повышением дозы препарата. Изучение переносимости Целебрекса показало, что препарат примерно одинаково переносится в различных возрастных группах, а частота язвообразования не отличается от плацебо и одинакова при использовании любой дозы препарата [13,14] Данные о хорошей переносимости Целебрекса, независимо от возраста, наличия сопутствующих заболеваний дали нам основания для выбора именно Целебрекса при лечении пациентов, имеющих отягощенный анамнез (в первую очередь со стороны ЖКТ). Представляемые нами в этом сообщении данные являются не результатами клинического исследования, а зафиксированными на этапах многомесячного контролируемого лечения показателями, отражающими эффективность и переносимость Целебрекса при лечении 170 больных ОА и 75 больных РА. Длительность применения Целебрекса составила от 3 до 14 месяцев у больных ОА и от 3 до 24 месяцев у больных РА. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Как видно из данных таблицы, эта группа больных представляла большие сложности при проведении противовоспалительной терапии. Количество больных с положительным ответом на Целебрекс составило 92% по мнению пациента и 93% – по мнению врача. Эффект Целебрекса развивался в течение первых 1–2 недель лечения, далее несколько нарастал примерно в течение 3 месяцев и далее сохранялся весь период применения препарата. При недостаточном эффекте у больных РА в течение первых 2 недель суточная доза Целебрекса постепенно увеличивалась по 100–200 мг каждые 7–10 дней и у большинства больных составила 400 мг/сут. При этом 71% больных РА отдали предпочтение Целебрексу по сравнению с принимаемыми ими ранее «классическими НПВП» (у большинства больных это был диклофенак 150–200 мг/сут.), 19% больных отдали предпочтение «классическим» НПВП и 10% больных затруднились ответить на этот вопрос. Сроки лечения Целебрексом у каждого конкретного больного в большей степени определялись материальными возможностями, чем непереносимостью. У 16 больных ОА (9,4%) было зарегистрированы побочные реакции: самым частым побочным действием Целебрекса была кожная сыпь с зудом – у 7 больных и в 4 случаях это стало причиной отмены препарата. У 3 больных на этапах лечения отмечались тошнота и гастралгии, проходившие самостоятельно без специального лечения. Среди больных РА реакции непереносимости зафиксированы у 9 больных (12%): у 6 пациентов имели место нестойкие гастралгии (5 из них получали метотрексат и 1 – сульфасалазин, так что оценить связь гастралгий с приемом Целебрекса не представляется возможным), в одном случае была кожная сыпь с зудом. По данным ЭГДС, которая проводилась каждые 6 месяцев лечения у 64 больных ОА и 57 больных РА, при ОА язва желудка развилась у 4% пациентов, а при РА у 2,4% больных. И это в группе больных с высоким риском развития поражения ЖКТ. Таким образом, Целебрекс проявил себя как высокоэффективное и хорошо переносимое средство при лечении больных РА и ОА с НПВП–гастропатией и другими факторами риска повреждения ЖКТ в анамнезе. Кроме верхних отделов ЖКТ, прием НПВП может ассоциироваться с повреждением слизистой тонкой и толстой кишки. Наиболее сложна для диагностики НПВП–энтеропатия. Появление капсульной эндоскопии позволило изучить состояние тонкой кишки при лечении НПВП и выявить некоторые симптомы, указывающие на развитие этой патологии (рис. 4) [15]. Очень важным является факт, что ИПП не эффективны ни в лечении, ни в профилактике повреждения слизистой тонкой кишки (рис. 5), а препаратом выбора является ингибитор ЦОГ–2. Лечение железодефицитной анемии с НПВП–энтеропатией препаратами железа также малоэффективно. Эта патология пока недостаточно известна практикующим врачам, поэтому приводим клинический пример развития НПВП–энтеропатии. Больная К., 54 лет, страдает РА в течение 12 лет. Заболевание первые годы протекало с высокой активностью, плохой переносимостью базисных препаратов, что привело в 1996 году к развитию асептического некроза головки левой бедренной кости. На фоне высокой активности РА наряду с другими внесуставными проявле