Шилов А.М., Галанова А.С., Осия А.О. Современная кардиология - наука, занимающаяся фундаментальными исследованиями механизмов функционирования сердечно-сосудистой системы (ССС) в норме и патологии. Она использует в своем развитии достижения молекулярной кинетики биологических процессов на уровне клеточных и субклеточных структур, позволяющих понимать процессы сопряжения возбуждения-сокращения-расслабления миокарда и энергетику, обеспечивающую эти процессы, тоническое состояние сосудистой системы и морфологию структуры сосудистой стенки. В настоящее время без выяснения на клеточном и молекулярном уровнях сократительной способности и внутриклеточных энергетических процессов невозможно решать практические вопросы патогенеза поражения сердечной мышцы и особенностей нарушения метаболизма миокарда при его ишемии, наметить рациональные пути лечения и эффективные методы предупреждения развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Кальций играет важную роль в регуляции функционирования сердца как насоса. Йоны кальция могут проникать в миокардиальные клетки и выходить из них с помощью нескольких механизмов обмена и через сарколемальные «кальциевые насосы». Кальциевый ток имеет важное значение для поддержания продолжительности потенциала действия, в генерации активности водителя ритма, в стимуляции сокращений миокардиальных и гладкомышечных клеток, т.е. в положительном хронотропном и инотропном эффектах и генезе экстрасистолий. Особого внимания заслуживают механизмы входа ионов кальция через клеточную мембрану - сарколемму. Ионы кальция - Са2+, по закону «единообразия действия», играют ключевую роль в функции клеток различных органов и систем, в регуляции генерируемой частоты ритма возбуждения пейсмекерных клеток, скорости проведения возбуждения в специализированных клетках сердца и сократительной функции миоцитов - структурных клеточных единиц ССС. Кинетика ионов кальция (Са2+) внутри клетки через механизмы обмена (каналы) и функционирование «кальциевых насосов» контролируется тремя клеточными мембранными системами: сарколеммой, саркоплазматическим ретикулумом (СПР) и митохондриями (рис. 1). Особого внимания заслуживают механизмы входа Са2+ через сарколеммальные потенциалзависимые и рецепторнооперативные каналы. По упрощенной модели Hodgkin-Huxley, каждый канал в мембране имеет двое «ворот» (входные и выходные), контролирующих открытие и закрытие для прохождения Са2+-тока, и их гипотетическая схема представлена на рисунке 2. Кальциевые каналы высокоселективны для ионов Са2+. Канал представлен как мембранная «пора» на поверхности клеточной мембраны, содержащая на входе отрицательно заряженные участки, величина и плотность заряда действуют как «селективный фильтр» для различных катионов, внутри имеются вольтаж-чувствительные образования (сенсоры), определяющие открытие и закрытие канала на всем протяжении в зависимости от знака вольтажа (положительный или отрицательный), на выходе - ворота канала. Отрицательные заряды на наружной и внутренней поверхностях клеточной мембраны играют роль связывания катионов, формируют трансмембранный потенциал и, модулируя вольтажно-сенсорный компоненет каналов, контролируют величину Са2+-тока. Поступление избыточного количества Са2+ или нарушение его выведения из клетки сопровождается нарушением специфической функции клетки (проведение, сокращение), что интегрально приводит к дефекту насосной деятельности сердца или подъему АД (рис. 3). В настоящее время выделяют три типа кальциевых каналов: L-тип - медленные каналы, Т-тип - быстрые каналы, N-тип - обнаруживаются в окончаниях сенсорных нейронов и блокируются только кадмием. L-кальциевые каналы (медленные каналы) преимущественно локализованы в кардиомиоцитах и миоцитах сосудистой стенки. В сердечно-сосудистой системе они участвуют в поддержании электрической и механической активности кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (ГМКС). Это единственный из трех указанных типов кальциевых каналов, который блокируется органическими соединениями (дигидропиридиновыми, фенилалкиламиновыми, бензотиазепинамино-выми ан-та-гонистами кальциевых каналов). Т-кальциевые каналы (быстрые каналы) в основном расположены в проводящей системе сердца и нейронах, которые практически не блокируются неорганическими антагонистами кальциевых каналов. В последнее время большие надежды возлагаются на новый специфический блокатор Т-кальциевых каналов - мибе-фра-дил. Кальциевый ток имеет важное значение для поддержания продолжительности потенциала действия клеток возбуждения и сокращения, в генерации активности водителя ритма, в стимуляции инотропного эффекта миоцитов (стимуляция сокращения миокарда и гладкомышечных клеток), а также в положительном хронотропном влиянии на миокард и в генезе экстрасистолий. Кальциевый ток в нормальных физиологических условиях изменяется под влиянием нейротрансмиттеров: адреналин его увеличивает (поддерживает каналы в открытом состоянии), ацетилхолин - уменьшает (закрывает каналы). Кальциевый ток блокируется неорганическими ионами (что не имеет клинического значения) и органическими соединениями, получившими название «антагонисты кальцевых каналов», которые используются при лечении больных ИБС, АГ, МС и профилактике инсультов. Кальциевые каналы обнаружены в миокарде предсердий, желудочков, в проводящей системе сердца, а также в гладкомышечных клетках внутренних органов и клетках скелетной мускулатуры. Блокаторы кальциевых каналов (БКК) занимают одно из ведущих мест в клинической практике лечения артериальной гипертонии (АГ). БКК на протяжении более 35-летнего периода их применения в терапии ССЗ показали высокую гипотензивную и профилактическую эффективность в развитии мозговых инсультов. В США один из представителей этого класса - амлодипин - входит в десятку наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов. В настоящее время в клинической практике используются БКК двух поколений. Первое поколение БКК, к которому относятся нифедипин, верапамил и дилтиазем, характеризовалось коротким периодом действия, наличием отрицательного инотропного влияния на миокард, замедлением атриовентрикулярной проводимости, отсутствием или недостаточной тканевой специфичностью, что снижало их терапевтическую ценность в клинической практике. БКК по своему химическому строению представ-ля-ют весьма разнообразную группу препаратов лекар-ственных средств, общими свойствами которых являются конкурентный антагонизм в отношении кальциевых каналов. БКК, представляя собой гетерогенную группу органических соединений, в настоящее время по своей химической структуре подразделяются на две основные подгруппы: дигидропиридиновые БКК (ДПБКК) и недигидропиридиновые БКК (НДПБКК). ДПБКК специфично связываются с L-типом кальциевых каналов (медленные), которые в основном расположены в гладкомышечных клетках сосудов, на уровне артериол. НДПБКК специфично связываются с L-типом кальциевых каналов, расположенных в кардиомицитах, клетках синоатриального и атриовентрикулярного узлов. Кроме того, все БКК можно подразделять по длительности фармакологического действия: А - короткодействующие препараты (дилтиазем, верапамил, нифедипин, никардипин); Б - специальные лекарственные формы, увеличивающие длительность действия оригинально короткодействующих препаратов (в частности, широко применяемые формы нифедипина ГИТС, верапамила, дилтиазема); В - длительнодействующие препараты (амлодипин, лицидипин, лерканидипин). Гетерогенность химических структур БКК первого поколения определяет различия тканевой и сосудистой специфичности, места их антагонистического связывания на кальциевых каналах. Нифедипин относится к дигидропиридиновым БКК и является мощным периферическим артериолярным вазодилататором с рефлекторной стимуляцией симпатической системы (тахикардия); за ним по вазодилатирующему эффекту следует верапамил - фенилалкиламиновый БКК и дилтиазем - бензотиазепиновый БКК. Все три препарата оказывают отрицательный инотропный эффект на миокард, по выраженности которого верапамил стоит на первом месте. Коэффициент преимущественного влияния на ГМКС/кардиомицит распределен следующим образом: у нифедипина - 14, у дилтиазема - 7, у верапамила - 1,4. Наличие побочных (нежелательных) эффектов у БКК первого поколения явились побудительным моментом в генерации новых БКК, лишенных этих отрицательных моментов. При создание препаратов группы БКК второго поколения, фармакологи руководствовались следующими положениями: •?Новые препараты должны быть близки по своей химической структуре к прототипам - предшественникам, но обладать большей тканевой специфичностью для определенных клеток и длительностью действия (амлодипин, нисолдипин, фелодипин); •?Пролонгирование фармакологического эффекта препаратов первого поколения за счет создания лекарственных комплексов с контролируемым началом фармакологического действия, длительным высвобождением и хронотерапевтическим эффектом (нифеди-пин ГИТС - гастро-кишечная терапевтическая система, верапамил SR или COER-24 - медленно высвобождающаяся система c контролируемым началом). •?Новые соединения, по химической структуре не повторяющие прототипов первого поколения, но тем не менее по своему фармакологическому месту приложения и клиническому эффекту удовлетворяющие критериям включения их в группу БКК (флузипирилен НОЕ 166, эмопомил - S) [3]. В настоящее время созданы новые БКК с высокой специфичностью в отношении Са2+ каналов и тканевой селективностью. Новые препараты превосходят свои прототипы (БКК I поколения) силой, продолжительностью действия и органо-тканевой селективностью, типичным представителем которых является амлодипин (Амловас) - ДПБКК. В исследованиях TOMHS длительностью 4 года в группе больных с монотерапией амлодипином получена в 82,5% высокая АД-снижающая активность (достижение целевого уровня АД), по сравнению с 67-77% при монотерапии другими гипотензивными препаратами (ацебуталол, хлорталидон, эналаприл). В исследованиях Systolic Hypertensionin Europen, в которое было включено 4695 пациентов старше 60 лет с изолированной систолической АГ (САД=160-210 мм рт.ст.), на фоне применения БКК (нитрендипин 10-40?мг/сут.) в течение 2 лет констатировано снижение частоты развития всех инсультов на 42%, нефатальных инсультов - на 44%, частоты внезапной сердечной смерти - на 26%. Аналогичные результаты получены в исследовании Systolic Hypertensionin in China - частота инсультов снизилась на 38% и на 37% всех сердеч-но-со-судистых осложнений [2]. В международном исследовании INSIGHT (Inter-vention as a Goal in Hypertension Treatment) у 6321?больного с АГ и наличием сопутствующих факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (сахарный диабет, гиперхолестеринемия, ИБС и др.) изучалось влияние нифедипина ГИТС в дозе 30-60 мг и диуретика амилорида. На монотерапии производными дигидропиридинов (нифедипин ГИТС) в 70% случаев удалось достичь целевого уровня АД, что подтверждает выраженный АД-снижающий эффект ДПБКК [7]. По данным исследований ALLHAT и VALUE, амлодипин на фоне режима антигипертензивной терапии достоверно снижал частоту развития ИМ на 19% у больных АГ с многочисленными сопутствующими факторами риска [7,8,10]. В 2004 году досрочно было закончено ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm) сравнительное исследование двух режимов антигипертензивного лечения (амлодипин 5/10 мг/сут. с иАПФ - периндоприлом 4/8 мг/сут.; атенолол 50/100 мг/сут. с тиазидным диуретиком 1,25/2,5 мг/сут.) среди 19 257 пациентов с уровнем САД?160 мм рт.ст. и ДАД?100 мм рт.ст. В подгруппе пациентов, получавших комбинацию «амлодипин/пе-риндоприл», отмечено достоверное снижение общей летальности на 14%, на 23% достоверно реже отмечалось развитие инсультов и зарегистрировано снижение сердечно-сосудистой смертности на 24%. В подгруппе больных, получавших комбинацию «атено-лол/ди-урети-ки», на 23% достоверно чаще отмечено развитие новых случаев СД по сравнению с подгруппой комбинации «амлодипин/периндоприл» [2,8]. Все больше накапливается да