современное состояние проблемы (обзор литературы) Самцов А.В., Божченко А.А. Введение Термин «андрогенетическая алопеция», в современном его понимании, был впервые введен Norman Orentreich в 1988 году [1,5,77]. Согласно нашим знаниям о данном дерматозе, в настоящее время андрогенетическая алопеция представляет собой заболевание, характеризующееся у мужчин наличием очагов облысения в лобной и теменной областях, а у женщин – разрежением волос в этих же областях, связанное с генетически обусловленным нарушением метаболизма андрогенов в коже волосистой части головы [1,2,12,17]. Целью нашей работы явилось изучение и обобщение мирового дерматологического опыта в исследовании патогенеза андрогенетической алопеции. В нашей работе, помимо патофизиологических и генетических аспектов развития изучаемого заболевания, мы полагаем также уместным отразить дерматогистопатологическую картину андрогенетической алопеции, так как гистологический метод в дерматологии служит изучению патогенеза дерматозов [1,2,3,7,10,13,67,83,98], а знание гистогенеза представляет большую ценность для понимания патологического процесса [13,17,18,57,88]. Патофизиологические аспекты патогенеза андрогенетической алопеции При изучении патофизиологических аспектов патогенеза андрогенетической алопеции обращает на себя внимание одна важная особенность – выраженное гендерное различие цепочки патогенетических звеньев [1,3,9,17,58,70,71], из–за чего представляется весьма уместным рассмотреть этапы развития данного дерматоза у мужчин и женщин раздельно, не зависимо от нозологического единства заболевания у обоих полов. У мужчин андрогенетическая алопеция является дерматозом, весьма жестко зависящим от общего уровня андрогенов в организме: данное заболевание вовсе не наблюдается у мужчин, кастрированных до начала периода полового созревания; в то же время, у четырех из двенадцати евнухов, получавших медикаментозное лечение препаратами тестостерона, было отмечено развитие характерной клинической картины заболевания [44]. Андрогенетическая алопеция никогда не наблюдалась у мужчин, страдающих синдромом полной резистентности к андрогенам, при котором отмечается поломка в механизмах экспрессии андрогеновых рецепторов [41]. Говоря о жесткой зависимости изучаемого дерматоза у мужчин от мужских половых гормонов, следует заметить, что именно один из метаболитов тестостерона (возникает под воздействием 5a–редуктазы [1,38]) – дигидротестостерон – играет главную роль в развитии андрогенетической алопеции [1,6,17,48]. При этом следует упомянуть о том, что 5a–редуктаза I типа весьма широко экспрессирована (причем в коже волосистой части головы даже в несколько большей концентрации, чем в плазме крови [90]), однако ее физиологическая функция остается пока не совсем ясной, в то время как 5a–редуктаза II типа присутствует лишь в андрогензависимых тканях мужчины, таких как простата и волосяные фолликулы [52]. В связи с этим примечателен тот факт, что андрогенетическая алопеция никогда не развивалась у мужчин, страдающих генетически обусловленным дефицитом 5a–редуктазы II типа [15, 48]. Кроме того, отмечено, что лечение финастеридом (селективным ингибитором 5a–редуктазы II типа) замедляет дальнейшее отягощение клинической картины развившегося дерматоза и вызывает рост волос, как правило, у двух пациентов из трех [55]. Главная клетка–мишень (или ткань–мишень) действия андрогенов на волосяной фолликул пока еще окончательно не установлена [1,17,50], однако получены определенные данные, свидетельствующие в пользу производных мезенхимальной ткани (точнее, рыхлой волокнистой соединительной ткани [1,17]) – дермального сосочка [16,33,47,49,94] и фиброзной сумки [16,49,51] – как потенциальных кандидатов на роль ключевой точки приложения патологического воздействия мужских половых гормонов на сально–волосяной аппарат [26]. У женщин андрогенетическая алопеция также является дерматозом, весьма часто зависящим от уровня андрогенов в сыворотке крови [1,3,17,32,38,80], однако данная зависимость не является столь прямой и жесткой, как у мужчин [1,60,69]. Андрогенетическая алопеция у женщин несомненно (но не обязательно) развивается на фоне гиперандрогенемии [32,39], при этом наблюдается типичная клиническая картина дерматоза [1,3,80], а также проявляются другие типичные признаки синдрома гиперандрогенизма: гирсутизм и/или дисменорея [9,17,39,80]. Необходимо подчеркнуть, что гиперандрогенизм предполагает усиление проявлений андрогензависимых симптомов, но не требует увеличения концентрации андрогенов в сыворотке крови пациентки в качестве непременного условия развития синдрома [39,71]. У страдающих андрогенетической алопецией женщин с клиническими признаками синдрома гиперандрогенизма весьма эффективным врачебным медикаментозным пособием является назначение антиандрогенов – финастерида [9, 86] или ципротерона ацетата [4,9,95] (при строгом соблюдении всех правил фармакотерапии данными препаратами [9,74]), что является подтверждением ex juvantibus важной патогенетической роли мужских половых гормонов [1,3,6,7]. Однако клиническая картина заболевания у женщин весьма отличается от таковой у мужчин [1,17,45,59,70,80]; кроме того, у довольно многих пациенток не наблюдается других сопутствующих ни клинических, ни лабораторных признаков высокого уровня андрогенов [39], да и анамнестические семейные данные у женщин играют не столь четкую, как у мужчин, детерминационно–корреляционную роль [66]. В дополнение ко всему у больных андрогенетической алопецией женщин в постменопаузе не наблюдается положительного клинического эффекта от применения финастерида [9,74,76], равно как и у женщин с отсутствием признаков гиперпродукции андрогенов – от использования ципротерона ацетата [9,95]. Вышеперечисленные патофизиологические особенности патогенеза андрогенетической алопеции у женщин в определенной степени объясняются следующими факторами: у женщин во фронтальной области кожи волосистой части головы на 40% меньше рецепторов к андрогенам, в три раза меньше концентрация 5a–редуктазы II типа и в шесть раз больше концентрация ее фермента–антагониста – цитохром–P–450–ароматазы, чем у мужчин [1,10,11,84], при этом несомненно сказывается также ингибирующее действие прогестерона на обе изоформы 5a–редуктазы [1,14]. Строго говоря, роль различных андрогенов в патогенезе андрогенетической алопеции у женщин заслуживает особого внимания в силу значительной вариабельности и сложности гормонального статуса женского организма, а также значительных индивидуальных особенностей реактивности организма каждой конкретной пациентки на разнонаправленные гормональные сдвиги [1,17,18,80,87]. Так, у ряда женщин с явными клинико–лабораторными признаками гиперандрогенемии (как эндогенной, так и экзогенной), не наблюдалось развития андрогенетической алопеции [18,32,59,81]; у таких пациенток довольно выраженная потеря волос претерпевала клиническую регрессию в относительно сжатые сроки после устранения спровоцировавшего гиперандрогенемию фактора [18]. С другой стороны, у женщин, страдающих андрогенетической алопецией с сопутствующими гирсутизмом или олигоменореей, гиперандрогенемия была выявлена лишь в 86% и 82% случаев соответственно [39]. Кроме того, выпадение волос у женщин, страдающих адрогенетической алопецией, гирсутизмом и акне (так называемой «дерматологической андрогензависимой триадой» [68]), весьма успешно корригируется системной антиандрогенной фармакотерапией [4,9,30,87], что подтверждает патогенетическую зависимость дерматоза от уровня андрогенов. Существует также группа больных андрогенетической алопецией женщин без проявления сопутствующих клинических признаков гиперандрогенемии и с соответствующим популяционной норме уровнем тестостерона в сыворотке крови [1,22,39,54,63,64], но при этом необходимо учитывать тот факт, что разные исследователи определяли разный спектр андрогенов и пользовались разными показателями нормы, определенными для разных контрольных групп. Например, были установлены значимое повышение у страдающих андрогенетической алопецией женщин дегидроэпиандростендиола сульфата [54] (кстати, сходное с таковым у молодых мужчин с идентичным диагнозом [75]), значимое снижение уровня связывающего половой гормон глобулина в сыворотке крови [31,40]. Но приведенные данные лишь в очередной раз подтверждают тот факт, что гиперандрогенемия не является абсолютно необходимым условием развития изучаемого дерматоза у женщин [1,3,10,17,58,68]. Однако, не смотря на выше описанные гендерные патофизиологические различия, при андрогенетической алопеции существует и общая как для мужчин, так и для женщин заключительная часть патогенеза, совершенно справедливо подтверждающая нозологическую общность дерматоза у обоих полов [1, 12, 71]. Каким бы извилистым и долгим ни был патогенетический путь заболевания, окончательные изменения сально–волосяного аппарата при андрогенетической алопеции у мужчин и женщин представляются абсолютно идентичными [1,3,17,38,80]. Во–первых, это прогрессирующее с течением времени уменьшение продолжительности фазы анагена [1,19,29]. Во–вторых – пролонгация латентного периода жизненного цикла волоса (пока еще не окончательно подтвержденная у женщин [28]): при нормальном цикле фаза анагена самостоятельно возобновляется тот час же после стационарного периода фазы телогена, ближе к окончанию которого стержень волоса выпадает [1,80]; латентным же ученые–дерматологи назвали период, в течение которого происходит значительная задержка возобновления роста волосяного фолликула после того, как отмерший стержень волоса был потерян [27,28,29]. И, наконец, в–третьих – значительное уменьшение размеров сально–волосяного аппарата (так называемая «фолликулярная миниатюризация») [1,2,21,57,88,97,98], при которой терминальный длинный волос постепенно сокращается в объеме до уровня пушкового (точнее, «подобного пушковому») волоса с возможной длиной всего в один сантиметр [97]. В настоящее время учеными–дерматологами рассматриваются две концепции фолликулярной миниатюризации. Согласно первой – традиционной, – волосяные фолликулы, подверженные миниатюризации, претерпевают процесс ремоделирования. Этот процесс неуклонно прогрессирует с онтогенетическим увеличением числа циклов роста и развития волоса, при этом у одного и того же пациента присутствует широкий спектр подвергающихся миниатюризации волос. Так как продолжительность фазы анагена в цикле при этом укорачивается, большее количество волосяных фолликулов переходит в фазу телогена и теряет стержень волоса. Процент анагеновых волос еще быстрее снижается вследствие возникновения и пролонгации в цикле роста и развития волоса латентного периода, продолжающегося вслед за обычным телогеном после момента выпадения стержня волоса и до начала следующего анагена [28,29,42]. Однако традиционная концепция не в силах дать ответы на следующие актуальные вопросы патогенеза андрогенетической алопеции. Во–первых, почему фолликулярная миниатюризация развивается лишь в определенных областях кожи волосистой части головы? Во–вторых, в какую именно фазу цикла роста и развития волоса начинается фолликулярная миниатюризация при андрогенетической алопеции? В–третьих, какая именно часть волосяного фолликула поражается прежде всего? В–четвертых, каковы клеточные механизмы фолликулярной миниатюризации? За последнее время ученым удалось накопить определенный багаж дерматологических знаний, позволяющих постараться заполнить «белые пятна» в наших представлениях о фолликулярной миниатюризации [9,19, 27,33,42,50,55,89,97,98,100]. Были открыты фолликулярные группы, представляющие собой ограниченные коллагеновыми волокнами гексагональные структуры, включающие несколько генотипически идентичных и фенотипически тождественных сально–волосяных аппаратов, которые у больных андрогенетической алопецией проявляли разную экспрессию андрогеновых рецепторов и разную устойчивость к миниатюризации; при этом было указано на невозможность объяснить данное явление без участия таких составляющих тканевого и клеточного взаимодействия, как ростковые факторы, циток