препаратом выбора для лечения урогенитальной хламидийной инфекции Соловьев А.М., Поздняков О.Л., Терещенко А.В. По данным ВОЗ урогенитальная хламидийная инфекция является самой распространенной бактериальной инфекцией, передаваемой половым путем (ИППП). Заболевания мочеполовой сферы, с которыми ассоциирована хламидийная инфекция, отличаются большим разнообразием. Особенности клинического течения этой инфекции (скудная симптоматика или ее полное отсутствие как у мужчин, так и у женщин) и трудности лабораторной диагностики приводят к несвоевременной обращаемости инфицированных лиц к врачам–специалистам. В принятой в большинстве стран мира классификации болезней Х пересмотра (МКБ–Х) урогенитальная хламидийная инфекции подразделяется на: 1. хламидийную инфекцию нижних отделов (неосложненную) эндоцервицит уретрит цистит вульвовагинит 2. инфекцию верхних отделов мочеполового тракта (осложненную) эпидидимит воспалительные заболевания органов малого таза у женщин орхит Кроме этого, в МКБ–Х выделяют: хламидийную инфекцию аноректальной области, хламидийные фарингиты, а также хламидийную инфекцию других локализаций. Профессор А.Л. Машкиллейсон еще более 20 лет назад указывал на необходимость выбора тактики лечения с учетом клинической формы хламидийной инфекции и возможного наличия персистенции хламидий. Кроме того, для разработки индивидуального плана лечения важно учитывать такие факторы, как давность инфицирования, история предшествовавшего лечения, наличия сопутствующих патогенных и условно–патогенных инфекций. Успешное излечение хламидийной инфекции во многом зависит от выбора правильной тактики, поскольку ошибки на самом начальном этапе болезни, будь то диагностические ошибки или неадекватный выбор антибиотиков, могут привести к тому, что у больного возникнут серьезные осложнения. К наиболее серьезным осложнениям хламидийной инфекции относят бесплодие у лиц обоего пола, болезнь Рейтера, перигепатит, пельвиоперитонит, патологию плода и послеродовую патологию у матери, а также некоторые другие тяжелые состояния, развитие которых может быть связано не только с хламидиями, но и с другими возбудителями. Основным препаратом для лечения различных форм урогенитальной хламидийной инфекции вот уже более 10 лет является азитромицин. Такие авторитетные издания, как «Федеральное руководство по использованию лекарственных средств», «Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем» (под редакцией академика РАМН, профессора А.А. Кубановой), «Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем, и заболеваний кожи (протоколы ведения больных), изданных ЦНИКВИ, рекомендации ВОЗ, Центра по контролю заболеваемости США (CDC, 2004), Европейского Руководство по лечению инфекций, передаваемых половым путем (2001), относят азитромицин к препаратам выбора для лечения урогенитального хламидиоза. Азитромицин был синтезирован в 1983 году. Новый препарат создали на основе эритромицина, но полученное в результате этого вещество с уникальной химической структурой и исключительными фармакокинетическими свойствами превзошло все показатели своего предшественника и стало первым представителем новой группы антибиотиков – азалидов. Уникальность азитромицина базируется на его исключительной фармакокинетике. Азитромицин устойчив в кислой среде, благодаря чему хорошо всасывается после приема внутрь [Feise EF et al., 1990]. Одновременный прием с пищей уменьшает всасывание на 50%, поэтому препарат принимают за 1 час до или через 2 часа после еды. После приема пероральной дозы 500 мг биодоступность препарата составляет 37%, а максимальная концентрация в плазме (0,4 мг/л) достигается через 2–3 часа. Правда, этого недостаточно для достижения терапевтического эффекта при лечении инфекций, сопровождающихся бактериемией. В работе Комарова Р.В. с соавт. (2001) показано, что максимальная концентрация азитромицина в крови – 0,99 мкг/мл достигалась через 3 часа после приема 500 мг препарата, затем концентрации плавно снижались к 24 ч, в последующие сроки препарат в крови не определялся. Однако липофильность молекулы азитромицина обеспечивает, помимо высокого уровня всасывания в кишечнике, еще и отличное проникновение препарата в ткани. Быстрое проникновение азитромицина из крови в ткани обеспечивается также низким уровнем связывания азитромицина с белками крови, что дает возможность достигнуть быстрого терапевтического эффекта при инфекциях, поражающих клетки и ткани [Foulds G et al., 1990]. Данные об активности различных антибиотиков в отношении С. trachomatis представлены в таблице 1. Различия в уровне активности антибиотиков довольно существенны. Однако клиническая значимость этих различий не ясна. В целом следует признать, что исследования in vitro позволяют лишь качественно выявлять наличие у антибиотиков некоей антихламидийной активности, и к приводимым данным о величинах МПК или о сравнении их между собой необходимо относится с некоторой осторожностью [Сидоренко С.В., 2001]. Эффективность антибиотиков обычно оценивается путем сравнения активности в условиях in vitro (это показатель МПК) и концентрации препарата в сыворотке крови. Эти сравнения могут приводить к ошибочным представлениям о реальной эффективности антибиотика. Для ее оценки необходимо принимать во внимание еще и концентрацию препарата в тканях и месте воспаления. Именно эти показатели азитромицина обеспечивают ему превосходство. В различных тканях концентрации азитромицина в десятки раз превышают концентрации в сыворотке крови (рис. 1). Для определения показаний к лечению азитромицином осложненного урогенитального хламидиоза особенно важно определение концентраций препарата в тканях мочеполовых органов – цервикальном канале, матки, фаллопиевых труб, предстательной железе. По данным Комарова Р.В. с соавт. (2001), концентрации азитромицина в секрете предстательной железы начинают определяться через 3 часа после приема, максимальные концентрации отмечены через 6 часов, в последующие сроки концентрации медленно снижались, причем через 3 дня сохранялись достаточно высокими (в 16,8 раз выше МПК С. trachomatis), хотя препарат в крови уже не определялся. Концентрации азитромицина в ткани предстательной железы нарастали, и максимальный уровень зарегистрирован через 24 часа, а через 72 часа было достигнуто равновесное состояние между концентрацией в секрете и ткани предстательной железы. По данным LeBell M. et al. (1996), после однократного приема внутрь 1 г азитромицина его концентрации в ткани предстательной железы составили 5,31 мкг/г через 1 неделю (в 42,5 раза выше МПК) и 1,7 мкг/г через 2 недели (в 13,6 раза выше МПК). Примерно такие же соотношения были показаны при исследовании концентраций азитромицина в тканях матки и цервикального канала [Foulds G. et al., 1993; Worm A–M. et al., 1994; Страчунский Л.С. с соавт., 2002]. В эксперименте и исследованиях на животных было показано, что клинический и бактериологический эффект макролидных антибиотков прямо зависит от времени превышения их концентраций над значениями МПК90 возбудителей, причем условием положительного эффекта является превышение концентрациями МПК в течение, как минимум, 40% интервала дозирования. Учитывая, что по данным Комарова Р.В. и соавт. (2001) через 3 дня после приема концентрации азитромицина в секрете/ткани предстательной железы в 16,8 раз превышали значения МПК, и, принимая это значение времени за 40%, можно прогнозировать сохранение эффекта азитромицина в течение, как минимум, 7 дней после однократного приема. На основании полученных данных были разработаны методики применения азитромицина при осложненном и персистирующем хламидиозе короткими курсами с длительными интервалами между ними. Для антибактериальных препаратов важен не только уровень накопления в тканях, но и соотношение тканевых концентраций и значений МПК для возбудителей инфекций. Так, концентрации азитромицина в секрете и ткани предстательной железы, представленные выше (рис. 1), превышали МПК90 для хламидий во все сроки наблюдения вплоть до 2–х недель (в исследовании LeBell M. et al. (1996)). Накопление препарата в макрофагах и полиморфноядерных лейкоцитах и транспортировка его к месту воспаления дополняют нацеленное действие азитромицина в очаге инфекции. Концентрация препарата в месте воспаления в значительной степени превышает его концентрацию в здоровой ткани [Pukander J., 1990]. Способность азитромицина к проникновению внутрь клеток обеспечивают активное воздействие на внутриклеточные микроорганизмы, к которым относится С. trachomatis. При заболеваниях, вызываемых внутриклеточными патогенами, эффект лечения и скорость элиминации организма от возбудителя зависят от уровня концентраций антибиотика внутри клеток (полиморфноядерные лейкоциты, макрофаги, клетки эпителия). Среди всех антибиотиков макролиды, и особенно азитромицин, характеризуются наибольшей способностью концентрироваться внутри клетки. Соотношение концентраций антибиотика внутри клетки и в экстрацеллюлярном пространстве составляет для него 40 и более. По этому показателю азитромицин превосходит не только эритромицин, но и другие полусинтетические макролиды [Фомина И.П. с соавт., 1996]. В эксперименте установлено, что азитромицин накапливается в лейкоцитах, с последующим медленным высвобождением. При этом соотношение внутри–/внеклеточных концентраций в полиморфноядерных лейкоцитах и макрофагах in vitro после 2 часов инкубации с антибиотиком составляет 79, превышая соответствующие показатели для эритромицина в 4–5 раз. Внутриклеточная концентрация азитромицина обнаруживается в течение 24 часов и более. Установлено также, что предварительная обработка клеток азитромицином не влияет на захватывающую, переваривающую и киллерную функции фагоцитов [McDonald P.J. et al., 1991]. К дополнительным важным свойствам азитромицина, способствующим быстрой реализации терапевтического эффекта, даже при коротких схемах применения, относится концентрация антибиотика в фибробластах, превращающихся в своеобразный резервуар, из которого препарат высвобождается в очаге инфекции [Glodue R.P. et al., 1990]. Еще одна важная характеристика азитромицина – продолжительный период полувыведения – 68 часов, который приводит к тому, что высокие уровни концентрации в месте инфекции, сохраняющиеся в течение продолжительного периода времени (до 10 дней), обеспечивают постоянное активное воздействие на патогенные микроорганизмы [Andriole V.T. 1990, Retsema J. et al., 1990]. Сокращение времени приема антибиотика при сохранении терапевтической эффективности очень важный принцип при амбулаторном лечении пациента. По данным различных авторов, только 65% больных полностью выполняют предписания врача. Почти половина лиц, получающих лечение как половые партнеры инфицированных пациентов, полноценно не выполняют режим терапии. По данным Grob P.R. (1992), в течение первых 3–5 дней лечения неисполнительность отмечается приблизительно в половине случаев, на 6–7 дни ее уровень возрастает до 71–81%. По этим причинам предпочтение отдается сегодня схемам лечения, предусматривающим однократный или, по крайней мере, не очень частый прием лекарств. Медленная элиминация азитромицина из организма, сохранение эффективных концентраций в очаге инфекции в течение 4–5 дней после прекращения лечения позволяют проводить укороченные курсы терапии, которые соответствуют по эффективности 10–дневным курсам лечения традиционными антибиотиками [Фомина И.П. с соавт., 1996]. Азитромицин остается единственным на сегодня антибиотиком однократного приема для лечения неосложненной хламидийной инфекции. Еще в 1993 году Lister P.J. et al. показали, что однократный прием 1,0 г азитромицина не уступает по эффективности 7–дневному курсу доксициклина. Большее удобство применения азитромицина для больных и возможность контроля за приемом однократной дозы со стороны медицинского персонала позволяют обеспечить практически 100%–е соблюдение режима лечения [Petitta A.B.S. et al., 1999]. Таки