Джаиани Н.А. Сердечно-сосудистые заболевания сегодня - актуальная проблема мировой и национальной медицины. Ведущее место среди данной патологии принадлежит артериальной гипертонии (АГ). По данным эпидемиологических исследований, среди населения планеты АГ страдают от 450 до 900 млн. человек и более 3 млн. ежегодно умирают от осложнений АГ. В России АГ страдают более 40 млн. пациентов, повышенный уровень артериального давления (АД) имеют более 39% мужчин и 41% женщин. Однако, как показывают эпидемиологические данные, среди пациентов с повышенным уровнем АД знают о наличии заболевания только 37% мужчин и 58% женщин, лечатся лишь 21% мужчин и 45% женщин, а эффективно лечатся только 5% мужчин и 17% женщин [С.А. Шальнова, 2001]. Многочисленные исследования свидетельствуют, что даже при небольшом повышении АД увеличивается риск возникновения инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, летального исхода. В то же время доказано, что проведение эффективной терапии способствует существенному снижению риска возникновения этих, а также других осложнений. Повышение АД всего лишь на 10 мм рт. ст., как показало Фрамингемское исследование, увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 30%. Поэтому основная цель лечения больного АГ - это снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Наряду с достижением целевых уровней АД главной задачей врача сегодня является воздействие на все факторы риска и лечение сопутствующей патологии [1]. Большинству больных АГ показано на фоне изменения стиля жизни проведение медикаментозной терапии. Следует подчеркнуть, что лечение пациентов с АГ должно быть контролируемым, постоянным и максимально индивидуализированным, то есть учитывающим характер течения заболевания, наличие сопутствующих заболеваний и даже экономические возможности пациента. Поскольку препараты при лечении АГ следует применять систематически, к антигипертензивным средствам предъявляют определенные требования: при монотерапии препарат должен эффективно снижать АД, сохранять антигипертензивную эффективность при длительном применении, обладать продолжительным действием, обеспечивающим контроль АД при введении 1-2 раза в сутки, быть хорошо переносимым, не вызывать синдрома отмены при внезапном прекращении его применения, не вызывать нежелательных метаболических эффектов (не ухудшать липидный, углеводный, пуриновый обмен, не нарушать баланс электролитов), улучшать показатели здоровья населения (снижать частоту возникновения осложнений, смертность), быть относительно недорогим. Среди препаратов базисного ряда особое место при лечении АГ принадлежит антагонистам кальция и в первую очередь - амлодипину. Механизм действия препарата связан с блокированием медленных кальциевых каналов (каналы L-типа) и препятствованием внутриклеточной гиперкальциемии, с расслаблением гладких мышц и снижением периферического сопротивления. Как известно, существенным недостатком антагонистов кальция 1-го поколения является их непродолжительное действие, что требует назначения их 3-4 раза в сутки для обеспечения контроля АД. Антагонисты кальция 2 и 3 поколения имеют более продолжительный период действия. Фармакокинетика. При приеме внутрь амлодипин медленно и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта вне зависимости от приема пищи [2]. Биодоступность амлодипина высока и составляет от 60 до 80%. В сыворотке 95-98% дозы препарата связывается с белками плазмы. Важно, что максимальная концентрация амлодипина в крови достигается через 6-12 ч после приема. Преимуществом препарата является длительность действия, обусловленная его медленным высвобождением из связи с рецепторами. Биотрансформация амлодипина до неактивных метаболитов происходит в печени. Выводится препарат с мочой и фекалиями. Период полувыведения амлодипина равен 35-50 ч. При приеме амлодипина не происходит нарушения толерантности к глюкозе, поэтому препарат может применяться у больных сахарным диабетом, а также бронхиальной астмой и подагрой. Фармакодинамика. С точки зрения блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной гиперкальциемии влияние амлодипина в 80 раз более выражено в отношении гладкомышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом. Таким образом, снижение АД под действием амлодипина происходит именно вследствие периферической вазодилатации. Амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического АД. Однако степень снижения АД различается, по данным разных авторов. Так, в исследовании Horwitz L.D. с соавт. [3] при применении 5-10 мг амлодипина в течение 10 недель снижение систолического давления составило 13,1 мм рт. ст., диастолического - 12,2 мм рт. ст., а в исследовании Habeler G. [4] при применении такой же дозы амлодипина в течение 27 мес. систолическое АД понизилось на 30,5 мм рт. ст., а снижение диастолического составило 20,7 мм рт. ст. Длительность действия амлодипина за счет большого периода полувыведения (35-50 ч) позволяет ему контролировать артериальное давление равномерно в течение суток. Это приводит к сравнительно большей эффективности препарата в отношении контроля раннего утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема (утром или вечером один раз в сутки) [5,6,7]. В исследовании Leenen F.H. с соавт. при перерыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных цифр даже на вторые сутки после отмены препарата [8]. Максимальный гипотензивный эффект при терапии 5 мг амлодипина наступает лишь на 6-й неделе применения препарата, что делает нецелесообразным раннее увеличение дозы при неполном контроле уровня АД [9]. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью «доза - концентрация» в плазме крови. Так, при исследовании на здоровых волонтерах диастолическое АД снижалось при измерении стоя на 1,1; 4,8 и 8,0 мм рт.ст., при применении 2,5; 5 и 10 мг амлодипина соответственно [10]. При развитии гипотензивного действия амлодипина не происходит изменения частоты сокращения сердца. Амлодипин имеет большую селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов, практически лишен инотропного эффекта и влияния на функцию синусового узла и атрио-вентрикулярную проводимость, что определяет его явные преимущества для клинической практики. Кроме того, препарат хорошо переносится пациентами. Среди побочных эффектов - возможность развития отека голеней и гиперемии, что свойственно всем препаратам дигидропиридинового ряда. При внезапном прекращении его применения не наблюдается синдрома отмены [11]. Что касается эффективности препарата, то, по данным исследования АССТ (Amlodipine Cardiovascular Communiti Trial), антигипертензивная эффективность амлодипина у больных с мягкой и умеренной АГ в возрасте от 21 года до 80 лет составляла 86%. У женщин и пациентов в возрасте старше 65 лет чувствительность к препарату оказалась выше, чем в среднем по группе, и составила 91% [12]. Сегодня амлодипин - самый популярный в мире и наиболее изученный с позиций доказательной медицины антигипертензивный препарат, который ежегодно получают более 70 млн. больных. Изучение амлодипина в различных исследованиях показало его высокую клиническую эффективность при АГ и стенокардии (как стабильной, так и ангиоспастической). Наиболее широко известны многоцентровые исследования с амлодипином: TOMHS [13] - сравнительное исследование переносимости гипотензивных лекарственных средств, определившее лучшую переносимость амлодипина, чем ацебутолола, доксазозина, хлорталидона и эналаприла при длительной 4-летней терапии; PREVENT [14], в котором доказана возможность замедления прогрессирования атеросклеротических бляшек как в коронарных, так и в сонных артериях при лечении амлодипином; PRAISE [15], показавшее положительный результат применения данного лекарственного средства при хронической сердечной недостаточности неишемического генеза; CAPARES [16], выявившее несомненное влияние амлодипина на развитие коронарного рестеноза и другие отдаленные исходы после ангиопластики миокарда. Одним из крупнейших проспективных контролируемых рандомизированных исследований с применением амлодипина является ALLHAT [17]. У 42418 больных в течение 6 лет изучена вероятность возникновения осложнений АГ на фоне ангтагониста кальция, диуретиков, ингибиторов АПФ и b-адреноблокаторов. Работа показала, что между диуретиком хлорталидоном, ингибитором АПФ лизиноприлом и антагонистом кальция амлодипином нет достоверных различий по числу коронарных смертей и нефатальных инфарктов миокарда (применение b-блокатора доксазозина, четвертого из изучаемых лекарственных средств, было остановлено в январе 2000 г. ввиду отсутствия значимого преимущества перед другими лекарствами). По данным ALLHAT, амлодипин наиболее эффективно снижал риск общей смертности, частоту возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений. По эффективности и безопасности в плане развития терминального поражения почек, злокачественных опухолей и желудочно-кишечных кровотечений амлодипин не уступал тиазидным диуретикам. Как показало многоцентровое проспективное двойное слепое рандомизированное исследование VALUE [18], включавшее 15 313 пациентов, эффективность амлодипина сопоставима с ингибиторами АПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов (валсартан). При сравнении эффективности длительного применения валсартана или амлодипина у больных с АГ и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний не выявлено статистически значимых различий в комбинированном показателе частоты развития неблагоприятных клинических исходов. Гипотензивный эффект, особенно начальный, оказался более выраженным на фоне приема амлодипина; этим могут быть обусловлены некоторые различия в частоте развития отдельных клинических исходов. Полученные данные еще раз подчеркивают важность быстрого достижения желаемого уровня АД. Следует отметить, что в группе амлодипина риск развития инфаркта миокарда был на 19% ниже. В вышеупомянутом исследовании TOMHS у 902 больных мягкой АГ амлодипин по эффективности не уступал b-блокаторам, диуретикам, ингибиторам АПФ и b-адреноблокаторам и при этом обладал кардиопротективностью. Экспериментальные исследования показали, что уменьшение гипертрофии миокарда на фоне амлодипина обусловлено ингибицией фосфориляции рецепторов эпидермального ростового фактора [19]. Как известно, на прогноз АГ существенное влияние оказывает тяжесть поражения органов-мишеней. Основным проявлением поражения сердца при АГ является гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). В многочисленных исследованиях показано, что ГЛЖ является независимым фактором риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений, в том числе инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, фатальных нарушений ритма сердца, внезапной смерти и общей смертности, ишемии миокарда даже при интактных венечных артериях [20]. Установлено, что степень уменьшения ГЛЖ на фоне амлодипина в исследовании TOMHS сопоставима с таковой на фоне b-блокаторов, ингибиторов АПФ и b-адреноблокаторов. По данным Фрамингемского исследования, при наличии ЭКГ-признаков ГЛЖ в 10 раз увеличивается частота возникновения сердечной недостаточности. Сегодня не вызывает сомнения возможность регресса ГЛЖ под влиянием антигипертензивной терапии. Получены данные о снижении риска возникновения осложнений при уменьшении массы миокарда ЛЖ под влиянием препаратов и увеличении его - при прогрессировании ГЛЖ [21]. Поэтому, назначая антигипертензивную терапию, необходимо учитывать не только ее влияние на уровень АД, но и способность влиять на ГЛЖ. Амлодипин показан у больных АГ и стенокардией напряжения. Возникающий при применении антагонистов кальция «синдром обкрадывания» значительно менее выражен у препаратов длительного действия, в том числе и у амлодипина. Антиишемические свойства препарата подтверждены в плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании CAPE у 315 больных стабильной стенокардией напряжения [22]. Амлодипин достоверно снижал частоту эпизодов депрессии с