в виде препарата комбинированного действия в лечении сахарного диабета 2 типа Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Сахарный диабет продолжает оставаться значительной проблемой для национальных служб здравоохранения практически всех стран мира. За последние 30–40 лет отмечается значительный подъем распространенности и заболеваемости сахарным диабетом во всем мире и особенно в промышленно–развитых странах, где 6–10% населения страдают диабетом и его распространенность имеет четкую тенденцию к увеличению, в первую очередь, в возрастных группах старше 40 лет. Каждые 15 лет число больных сахарным диабетом удваивается. Это происходит в основном за счет прироста больных, страдающих сахарным диабетом (СД) 2 типа. По данным ВОЗ (2003), в мире насчитывалось около 180 млн. больных СД, в 2005 г. – около 200 млн., а к 2010 г. в мире будет более 230 млн. больных сахарным диабетом, из которых 80–90% приходится на больных СД 2 типа. Сахарный диабет является причиной ранней инвалидизации и высокой летальности, которые обусловлены развитием поздних сосудистых осложнений. Установлено, что инициирующим и поддерживающим фактором прогрессирования сосудистых осложнений диабета является наличие хронической гипергликемии. Критериями компенсации углеводного обмена для больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа, являются: гликемия натощак – 5,0–7,2 ммоль/л, пик постпрандиальной гипергликемии менее 10 ммоль/л и содержание гликогемоглобина крови <7%. В опубликованном в 2005 г. IDF «Общем руководстве по лечению сахарного диабета тип 2» еще раз подчеркивается необходимость поддержания HbA1c на уровне 6,5 или ниже, что сводит к минимуму опасность возникновения сосудистых осложнений диабета. Мониторинг гликемического контроля проводится определением содержания HbA1c в крови каждые 3–6 мес. Это достигается применением метформина, сульфонилмочевинных препаратов и тиазолидиндионов, которые следует применять как в качестве монотерапии, так и с сульфонилмочевинными препаратами и метформином. Пероральную терапию следует начинать с метформина (при отсутствии противопоказаний для их применения), который является препаратом выбора, подбирая при этом адекватную дозу в течение нескольких недель. В том случае, когда на терапии метформином не удается достичь желаемых результатов, следует добавлять прием сульфонилмочевинных препаратов, которые являются препаратами выбора для больных при отсутствии у них избыточной массы тела. В тех случаях, когда на фоне комбинированной терапии (сульфонилмочевинные препараты + метформин) не удается достичь компенсации углеводного обмена, в дополнение к ним следует назначить один из препаратов группы тиазолидиндионов. Более того, тиазолидиндионы, помимо сахароснижающего действия, обладают рядом дополнительных эффектов, способствующих снижению риска развития сердечно–сосудистых заболеваний. В этой связи IDF рекомендует предусматреть в национальных стандартах лечения сахарного диабета 2 типа наличие хотя бы одного препарата из группы тиазолидиндионов. Установлено, что в механизмах патогенеза сахарного диабета 2 типа участвует несколько факторов, но главными из них является инсулиновая резистентность и недостаточная функция b–клеток. Исходя из этих данных идеальным для лечения СД 2 типа должно быть применение препаратов, влияющих на оба механизма, участвующих в нарушении углеводного обмена. Лечение сахарного диабета 2 типа комплексное и включает следующие обязательные компоненты: диета; дозированная физическая нагрузка; обучение больного, самоконтроль, контроль углеводного обмена и психологическая адаптация к заболеванию; применение сахароснижающих лекарственных средств; профилактика и лечение поздних осложнений сахарного диабета. Целью лечения сахарного диабета является достижение компенсации углеводного обмена на протяжении длительного времени, т.е. наличия показателей содержания глюкозы в плазме крови, которые практически не отличаются от таковых, наблюдаемых у здорового человека на протяжении суток. Лечение сахарного диабета следует начинать с назначения диеты и дозированной физической нагрузки, но для достижения целевых показателей состояния углеводного обмена при этом требуются значительные усилия со стороны больного, которыми, как правило, больные сахарным диабетом обладают в незначительной степени. Поэтому основное место в лечении сахарного диабета отводится медикаментозной терапии [М.И. Балаболкин, 2000]. В настоящее время для проведения медикаментозной терапии больных диабетом 2 типа применяются пероральные сахароснижающие препараты следующих групп: лекарственные средства, влияющие на снижение абсорбции углеводов в желудочно–кишечном тракте (гуарем, акарбоза, меглитол и др.); метформин; секретогены инсулина, производные сульфонилмочевины: глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и глимепирид; секретогены инсулина, производные аминокислот: меглитиниды или глиниды, обладающие коротким периодом действия: репаглинид, натеглинид; тиазолидиндионы или сенситайзеры или глитазоны (пиоглитазон, росиглитазон). Таким образом, сахароснижающие пероральные препараты, применяемые в настоящее время в клинической практике, представлены несколькими группами и отличаются друг от друга не только механизмом действия, но и наличием побочных эффектов, что необходимо учитывать при выборе того или иного препарата для проведения терапии. Из перечисленных пероральных препаратов наиболее часто применяются лекарственные средства из группы сульфонилмочевины и бигуанидов. Сульфонилмочевинные сахароснижающие препараты начали применять в клинической практике с середины 60–х годов XX века (толбутамид с 1956 г., хлорпропамид с 1957 г.). С 1969 г. для лечения сахарного диабета используется глибенкламид, который был первым препаратом сульфонилмочевины второго поколения. С 1970 г. применяли глиборнурид, а с 1972 г. – глипизид. Почти одновременно были предложены гликлазид и гликвидон. Сульфонилмочевинные препараты 2–го поколения экскретируются из организма на 50–65% почками, тогда как только 5% гликвидона выделяется почками, а остальное количество – через желудочно–кишечный тракт. С 1995 г. (в России с 1998 г.) применяется сульфонилмочевинный препарат 3–го поколения – глимепирид, который отличается от предшествующих препаратов сульфонилмочевины быстрым началом и более длительным периодом действия при значительно более низких дозах. Механизм стимулирующего влияния препаратов сульфонилмочевины на секрецию инсулина b–клетками поджелудочной железы включает взаимодействие или комплексирование с соответствующими рецепторами, локализованными на мембранах b–клеток [М.И. Балаболкин и Л.В. Недосугова, 1988]. В результате такого взаимодействия происходит изменение активности К–АТФазы, что способствует закрытию калиевых каналов (КАТФ–зависимых каналов) и повышению отношения уровней АТФ/АДФ в цитоплазме, приводя к деполяризации мембраны [В.Н. Бабичев и соавт., 1994]. Это, в свою очередь, способствует открытию вольтажзависимых Са2+ каналов, повышению уровня цитозольного кальция и стимуляции Са2+–зависимого экзоцитоза секреторных гранул, в результате которого происходит высвобождение содержимого секреторной гранулы в межклеточную жидкость и кровь. Последний этап секреции инсулина находится под контролем кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназы II. Мишенью действия ПСМ являются АТФ–чувствительные калиевые каналы, являющиеся октомерами и состоящие из 4–х рецепторов к сульфонилмочевине [белок с молекулярной массой 140–кDa (SUR)] и специфического белка – (KIR6.2). Показано, что способность различных препаратов cульфонилмочевины (глибенкламид, глипизид, толбутамид и меглитинид) ингибировать калиевые каналы (SUR1/KIR6.2 и SUR2B/KIR6.2) в 3–6 раз выше, чем их аффинность к комплексированию с этими рецепторами. Для закрытия калиевого канала необходимо связывание одного их четырех сульфонилмочевинных связывающих мест на “канальном комплексе”, который представлен октометрической структурой (SUR/KIR6x)4. Другую важную в клиническом плане группу пероральных сахароснижающих препаратов представляют бигуаниды, которые представлены фенэтилбигуанидом (фенформин), N,N– диметилбигуанидом (метформин) и L–бутилбигуанидом (буформин). В 1953–57 гг. были апробированы и предложены для клинического применения фенформин, буформин и метформин. В настоящее время из группы бигуанидов в клинической практике применяется только метформин. Биодоступность метформина при приеме через рот составляет 50–60%. Скорость его абсорбции из кишечника значительно медленнее (2,63±0,18 ч), чем скорость его элиминации (8,41±0,58 ч). Количество экскретируемого метформина с мочой составляло 51,6±5,2% от принятой дозы. При нормальной функции почек метформин не аккумулируется и быстро выделяется из организма при приеме его 2–3 раза в сутки, как это обычно и происходит при терапии сахарного диабета. Бигуаниды не изменяют секрецию инсулина и не оказывают биологического сахароснижающего эффекта при его отсутствии. В присутствии инсулина они увеличивают периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеогенез, повышают утилизацию глюкозы кишечником, что проявляется снижением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника; а также снижают повышенное содержание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и сахарным диабетом 2 типа. С учетом указанного механизма действия метформина правильнее говорить не о его гипогликемическом, а о антигипергликемическом влиянии. Сахароснижающее действие метформина обусловлено несколькими механизмами: а) уменьшением скорости образования глюкозы печенью за счет снижения глюконеогенеза путем ингибирования окисления липидов; б) повышением утилизации глюкозы на периферии через активирование пострецепторных механизмов действия инсулина (в частности, тирозинкиназы, фосфотирозинфосфатазы) и активности глюкозных транспортеров – ГЛЮТ–1, ГЛЮТ–3 и ГЛЮТ–4; в) повышением утилизации глюкозы слизистой оболочкой кишечника и снижением концентрации глюкозы в системе портальной вены; г) повышением транспорта глюкозы в эндотелии, гладких мышцах сосудов и в мышце сердца. Кроме того, метформин оказывает умеренное влияние на снижение содержания липидов в сыворотке крови (холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПНП и ЛПОНП, а также, возможно, повышает уровень холестерина ЛПВП), уменьшает инсулинорезистентность, что проявляется снижением уровня инсулина в крови. Терапия метформином сопровождается умеренным снижением массы за счет уменьшения количества жировой ткани. Отмечено положительное влияние на состояние сердечно–сосудистой системы: повышение фибринолиза, снижение уровня ингибитора 1 типа активатора плазминогена, пролиферации гладких мышечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорости атерогенеза у животных. Сахарный диабет сопровождается окислительным стрессом и повышением количества свободных радикалов, а применяемые для терапии сенситайзеры, в частности, метформин, усиливают антиоксидантную активность (как внутриклеточную, так и содержащуюся в плазме крови). Причем механизм влияния метформина на антиоксидантную активность функционировал независимо от его влияния на секрецию инсулина. Нами [М.И. Балаболкин и соавт., 2005] изучалось влияние метформина на различные метаболические показатели. Было обследовано 30 больных (7 мужчин и 23 женщины) в возрасте 38–70 лет (в среднем – 55,23 лет), страдающих сахарным диабетом 2 типа с длительностью болезни от 2 мес. до 6 лет. У 7 больных сахарный диабет был выявлен впервые (в среднем длительность сахарного диабета составила 2,5 года). У всех больных имелась избыточная масса тела (88,92±12,04 кг). У 16 больных отмечено повышение артериального давления – гипертензия 1–2 ст.; у 14 больных – различной степени проявления атеросклероза; у 6 больных – жировой гепатоз. До обследования подавляющее большинство больных находились на диетотерапии и не получали медикаментозного лечения (за исключением 4 больных). После обследования больные получали после завтрака и ужина метформин в суточной дозе 500–2000 мг в зависимости от состояния углеводного обме