при ишемической болезни сердца Новикова Н.А. Введение В 20-е годы XX века в Северной Америке появилось новое заболевание крупного рогатого скота. Оно проявлялось повышенной кровоточивостью после поедания подгнившего сладкого клевера. Заболевание было названо «геморрагической септицемией». В последующем было установлено, что кровоточивость вызывает недостаточность одного из факторов свертывания крови – протромбина. В 1939 году из вышеупомянутого клевера K.P. Link выделил дикумарол. В 1948 году K. Link синтезировал и запатентовал более мощное вещество, которое было названо WARFARIN (от названия Wiskonsin Alumni Research Foundation). В 1956 году варфарин был назначен президенту Эйзенхауэру после перенесенного инфаркта миокарда [1,2]. Таким образом, непрямые антикоагулянты (НАК) используются в клинической практике более 60 лет. В настоящее время в мире в основном используются производные монокумаролов, среди которых самым популярным остается варфарин. Варфарин является препаратом выбора, так как он обеспечивает более стабильное воздействие на процесс свертывания крови, чем другие препараты. Доза варфарина подбирается индивидуально под контролем Международного нормализованного отношения (МНО). МНО представляет собой математическую коррекцию, стандартизирующую протромбиновое время отдельных тромбопластинов с различной чувствительностью. Совершенствование диагностики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, развитие некоторых современных хирургических и терапевтических методов лечения, данные многочисленных эпидемиологических и клинических исследований увеличивают число больных, которым постоянно или в течение ограниченного времени необходимо принимать НАК. В некоторых случаях непрямые антикоагулянты являются единственным средством для профилактики тромбообразования и тромбоэмболических осложнений. В мире лечение непрямыми антикоагулянтами получает 1 человек из 200, в России – только 1 из 10000. Сохраняется огромная разница между международными рекомендациями и реальным положением дел во всем мире: непрямые антикоагулянты получает менее 50% больных, имеющих различные показания к их применению [14]. Применение варфарина при остром инфаркте миокарда У 1-3% всех пациентов с острым инфарктом миокарда и у 23-26% больных с обширным передним инфарктом миокарда возникают системные эмболии, преимущественно в сосуды головного мозга [1]. Вероятность развития системных тромбоэмболий увеличивается при выраженной дисфункции левого желудочка, фибрилляции предсердий, наличии пристеночных внутрисердечных тромбов. Возможности применения оральных антикоагулянтов при остром инфаркте миокарда (ИМ) начали изучаться в конце 60-х годов прошлого века. По сводным данным 16 контролируемиых исследований, выполненных до 1990 г., терапия варфарином у больных, перенесших инфаркт миокарда, способствует снижению смертности в среднем на 32%, частоты повторного инфаркта в среднем на 44% [3]. В двух рандомизированных исследованиях (Medical Research Council, 1969; Veterans Administration Cooperative, 1973) была подтверждена эффективность НАК в отношении профилактики тромбоэмболических осложнений (инсульта и тромбоэмболии легочной артерии), однако достоверного снижения госпитальной летальности выявлено не было [4]. В исследовании WARIS (Warfarin Re-Infarction Study, 1990) варфарин в сравнении с плацебо на 34% снижал риск развития повторного ИМ, на 24% – смертность, на 50% – частоту инсультов [5]. Международное нормализованное отношение (МНО) поддерживалось на уровне 2,7-4,8. Частота тяжелых геморрагических осложнений в этом исследовании составила 0,6% в год. В исследовании ASPECT (Anticoagulants in the secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis, 1994) терапия варфарином в течение 37 месяцев приводила к снижению риска развития повторного ИМ на 53%, однако достоверно не влияла на уровень общей смертности. Серьезные геморрагические осложнения, в том числе геморрагический инсульт, наблюдались у 4,3% больных, получавших варфарин (по сравнению с 1,1% в группе плацебо) [4]. Поскольку риск развития геморрагических осложнений является основным фактором, затрудняющим применение непрямых антикоагулянтов, в настоящее время назначение варфарина при остром ИМ считается целесообразным лишь у больных, имеющих высокий риск тромбоэмболических осложнений: при больших передних инфарктах, наличии внутрисердечного тромбоза, эпизодах тромбоэмболий в большом и малом кругах кровообращения, при наличии фибрилляции предсердий и у больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей. [4]. Больным с указанными факторами риска после гепаринотерапии рекомендовано продолжить лечение варфарином во время пребывания в стационаре. При наличии внутрисердечного тромба, фракции выброса левого желудочка <35% терапию варфарином рекомендуется продолжать не менее 3 месяцев. При постоянной форме фибрилляции предсердий варфарин необходимо принимать постоянно. МНО необходимо поддерживать на уровне от 2,0 до 3,0 [1]. В исследовании CHAMP (Combination Hemotherapy and Mortality Prevention, 2002) у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, сравнивалась комбинированная терапия варфарином (МНО в среднем – 1,8) и ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 81 мг в сутки с монотерапией АСК в дозе 162 мг в сутки. При длительном наблюдении общая смертность, число повторных инфарктов и инсультов достоверно не различались в обеих группах. Однако в группе комбинированной терапии достоверно чаще отмечались геморрагические осложнения. То есть дозы варфарина, позволявшие достигать меньшей гипокоагуляции (МНО <2,0), не оказывали положительного влияния на прогноз [6]. Но вот в другом исследовании [7], где сравнивалась эффективность варфарина (в дозе, необходимой для достижения МНО 2,8-4,2), АСК 160 мг в сутки и комбинации варфарина (в дозе, необходимой для достижения МНО 2,0-2,5) с АСК в дозе 75 мг в сутки у больных после перенесенного инфаркта миокарда, было показано, что комбинированная терапия достоверно лучше предупреждала наступление смерти, повторного инфаркта и ишемического инсульта, хотя была ассоциирована с более высоким риском геморрагических осложнений. Таким образом, в настоящее время у больных с перенесенным инфарктом миокарда для предупреждения развития повторного инфаркта миокарда и системных эмболий сочетание варфарина и АСК в дозе 75 мг в сутки считается более оправданным, чем применение одного АСК в дозе 160 мг в сутки. При этом для уменьшения риска геморрагических осложнений рекомендуется поддерживать МНО на уровне 2,2 (но не ниже 2,0) [1] . Варфарин в первичной профилактике ИБС У мужчин, имеющих много факоторов развития ИБС (курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, избыточная масса тела, отягощенный семейный анамнез), при наличии противопоказаний к АСК прием варфарина может быть альтернативой. При этом рекомендуются низкие дозы и поддержание МНО на уровне 1,5. У мужчин с очень высоким риском развития ИБС возможно сочетанное применение низких доз АСК (75 мг) и низких доз варфарина (МНО -1,5) [1]. Однако в практической работе варфарин для первичной профилактики ИБС используется редко. Варфарин в лечении больных ИБС с фибрилляцией предсердий Фибрилляция предсердий – наиболее «старая» аритмия, описанная в 1909 году, является наиболее распространенной аритмией у взрослых. В США ежегодно диагностируется 160000 новых случаев фибрилляции предсердий (ФП). Частота развития ФП увеличивается с возрастом, поэтому в начале XXI века, когда глобальные демографические тенденции привели к постарению населения, она приобрела характер эпидемии. ФП считается прогностически неблагоприятной аритмией, так как при ее развитии отмечено увеличение смертности в 1,5-1,9 раза. У больных с ФП в 5-7 раз возрастает вероятность инсульта. Фибрилляция предсердий является причиной 14,5% всех инсультов и 45% ишемических инсультов. При этом риск развития инсульта и других тромбоэмболических осложнений увеличивается с возрастом, при наличии сахарного диабета, артериальной гипертензии, эпизодов тромбоэмболий в анамнезе, сердечной недостаточности. Другие авторы выделяют такие факторы, как женский пол, систолическое АД выше 160 мм рт.ст. и дисфункция ЛЖ [9]. У больных снижается переносимость физических нагрузок, часто ФП приводит к развитию и усугублению хронической сердечной недостаточности. Кроме того, отмечено увеличение риска деменции у этих больных. По результатам 5 проспективных исследований, назначение НАК больным с фибрилляцией предсердий, при достижении МНО от 1,8 до 4,2 позволяло уменьшить риск артериальных эмболий на 70%. Число кровотечений в этих исследованиях было <1% в год, однако риск кровотечений был существенно выше у лиц старше 75 лет [8]. Профилактический прием варфарина снижает риск развития инсульта и смерти на 68 и 33% соответственно. Назначение АСК, варфарина или их сочетания зависит от степени риска развития системных эмболий у больного. В отношении стратификации риска возможных кардиоваскулярных событий при фибрилляции предсердий имеется классификация G. Lip, (2002), которая подразделяет всех пациентов с ФП на три группы: с так называемым высоким, умеренным и низким риском тромбоэмболических осложнений. К группе высокого риска (ежегодный риск развития кардиоваскулярного события составляет 8-12%) относятся: пациенты с предшествующими транзиторными и острыми нарушениями мозгового кровообращения; больные старше 75 лет; страдающие сахарным диабетом или артериальной гипертонией; пациенты с гемодинамически значимыми пороками сердца, сердечной недостаточностью, заболеваниями щитовидной железы и/или нарушением функции ЛЖ по данным эхокардиографии. В группу умеренного риска (ежегодный риск развития кардиоваскулярных событий – 4%) входят: пациенты в возрасте до 65 лет с наличием следующих факторов риска: сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий; пациенты старше 65 лет, которые не вошли в группу высокого риска. К группе низкого риска (ежегодный риск развития кардиоваскулярных событий – 1%) относятся пациенты до 65 лет без факторов риска [10]. Таким образом, при сочетании любой формы ИБС и фибрилляции предсердий риск развития тромбоэмболических осложнений возрастает. В методических рекомендациях «Лечение оральными антикоагулянтами» под редакцией Л.Б. Лазебника и И.Н. Бокарева также выделяются три степени риска. Низкая степень риска развития системных эмболий (1%) лишь у лиц моложе 65 лет без проявлений ИБС. Им рекомендуется АСК в дозе 325 мг в сутки. Средняя степень риска (5-8%) отмечается при фибрилляции предсердий и наличии следующих факторов: возраст 65-75 лет, сахарный диабет, дисфункция левого желудочка, артериальная гипертензия. Больным со средней степенью риска развития системных эмболий, имеющим один фактор риска, рекомендуется либо прием варфарина (МНО 2,0-3,0), либо АСК в дозе 325 мг в сутки. При наличии двух и более факторов риска больным показано назначение варфарина и поддержание целевых цифр МНО от 2,0 до 3,0. Как уже было сказано, больным с перенесенным инфарктом миокарда для предупреждения развития системных эмболий наиболее эффективным считается сочетанное применение варфарина и АСК в дозе 75 мг в сутки. При этом для уменьшения риска геморрагических осложнений рекомендуется поддерживать МНО на уровне 2,2. Высокая степень риска системных эмболий (12%) определяется при наличии фибрилляции предсердий и следующих факторов: возраст более 75 лет, ишемический инсульт или системные эмболии в анамнезе, артериальная гипертензия, выраженная дисфункция левого желудочка, сердечная недостаточность, искусственные клапаны, порок митрального клапана, тиреотоксикоз. Больным с высокой степенью риска показан прием варфарина и поддержание МНО на уровне 2,0-3,0. При наличии противопоказаний к назначению непрямых антикоагулянтов или нежелании пациента их принимать рекомендуется прием АСК в дозе 325 мг. Сочетанное применение варфарина и АСК, особенно у лиц старше 75 лет, увеличивает риск геморрагических осложнений и п