Стёпкина Д.А., Захаров В.В. В настоящее время когнитивные нарушения считаются почти облигатным признаком болезни Паркин-сона (БП) наряду с гипокинезией, тремором покоя и ригидностью [1,3-6,10]. В большинстве случаев на начальных стадиях заболевания нарушения высших психических функций выражены в легкой или умеренной степени [3-5,10]. У наиболее пожилых пациентов с длительным анамнезом заболевания когнитивные расстройства могут приводить к развитию деменции [1,3-6,9,10]. БП с деменцией является причиной 3-4% тяжелых когнитивных нарушений в пожилом возрасте [13]. Развитие деменции существенно снижает качество жизни пациентов и их родственников, ухудшает прогноз и служит частой причиной помещения больных в дом престарелых [6,11,12]. Распространенность тяжелых когнитивных нарушений при БП в популяционных исследованиях составляет в среднем 30-40% [5,6,13]. При длительном наблюдении за пациентами частота выявления деменции достигает, по некоторым данным, 80% [11]. В патогенезе деменции при БП решающее значение в настоящее время придается развитию ацетилхолинергической недостаточности. При этом многие исследователи сообщают о более значительной выраженности ацетилхолинергического дефицита при БП с деменцией, чем при болезни Альцгеймера [15]. По данным патоморфологических исследований, у больных с БП и деменцией обнаруживается значительное уменьшение числа клеток в базальном ядре Мейнерта, где располагаются нейроны, продуцирующие ацетилхолин [17,31]. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что определенный вклад в патогенез деменции при БП вносят альцгеймеровские изменения (нейрофибриллярные клубочки, сенильные бляшки) [5,9,26]. По данным патоморфологических исследований, при длительной блокаде мускариновых рецепторов (например, при приеме холинолитиков) в 2,5 раза увеличивается плотность сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубочков в коре головного мозга у пациентов с БП [12]. Это позволяет предположить, что холинергические препараты способны оказывать нейропротективный эффект у пациентов с БП. Концентрация уровня ацетилхолина в головном мозге регулируется ферментами - холинацетилтранс-феразой (участвует в образовании ацетилхолина), ацетилхолинэстеразой и бутирилхолинэстеразой (разрушают ацетилхолин). У пациентов с БП и деменцией обнаруживается снижение активности холинацетил-трансферазы в корковых отделах всех долей головного мозга, при этом степень снижения ее активности в области височных долей коррелирует с выраженностью когнитивных расстройств [27]. О роли дефицита ацетилхолина в генезе когнитивных нарушений при БП также свидетельствуют данные позитронно-эмис-сион-ной томографии (ПЭТ), выявляющие снижение активности корковой ацетилхолинэстеразы [15]. С ацетилхолинергической недостаточностью при БП с деменцией связывают развитие психотических расстройств и, в частности, галлюцинаций [6]. С целью восполнения ацетилхолинергического дефицита в настоящее время используются препараты из группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Эффек-тив-ность данных препаратов первоначально была доказана при деменции альцгеймеровского типа легкой и умеренной выраженности, после чего ацетилхолинергические препараты составили стандарт терапии этого заболевания [2,8]. Ривастигмин (Экселон) - это препарат группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы, специфическим отличием которого является селективное ингибирование ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы - фер-ментов, ответственных за разрушение ацетилхолина в холинергическом синапсе [8,12]. Считается, что на фоне терапии ривастигмином редко возникает нарастание двигательных расстройств, что связывают с избирательным влиянием препарата на G1-изоформу ацетилхолинэстеразы, которой больше в гиппокампе и коре и меньше в хвостатом ядре [16]. Результаты ряда исследований позволяют предположить, что применение Экселона способствует достоверному улучшению когнитивных функций и снижению выраженности поведенческих и психотических расстройств у пациентов с БП [21,30]. Наибольший интерес представляют собой результаты недавнего рандомизированного плаце-бо-кон-тролируемого исследования эффективности Эк-се-лона при БП с деменцией (исследование EXPRESS). Эффективность Экселона оценивалась в 68 центрах в 12 странах. В исследовании участвовал 541 пациент. Через 6 месяцев терапии Экселоном в дозе 3-12 мг в сутки был получен положительный эффект, превышающий плацебо, в отношении когнитивных и поведенческих нарушений, а также психотических расстройств. Анализ двигательных нарушений показал отсутствие отрицательного влияния Экселона на основные симптомы БП [19]. В дальнейшем исследования эффективности Экселона подтвердили, что уменьшение выраженности когнитивных нарушений при БП сохраняется и при длительных курсах терапии [28]. Таким образом, проведенные к настоящему времени международные исследования показали, что Экселон является эф-фек-тивным пре-паратом при БП с деменцией. Мы про-анализи-ро-ва-ли собственный опыт применения Эксе-лона у данной категории пациентов. Целью настоящего исследования явилось дальнейшее изучение влияния Эселона на когнитивные и двигательные функции при БП с деменцией, а также оценка безопасности применения и переносимости данного препарата. Пациенты и методы исследования В основную группу были включены 15 пациентов с БП и деменцией (8 мужчин и 7 женщин) в возрасте от 54 до 80 лет (средний возраст 71,3±6,6 год). Диагноз БП устанавливался в соответствии с критериями A. Hughes и соавт. и Банка мозга Великобритании [23]. У 14 пациентов было высшее образование, у 1 - среднее специальное. Средняя длительность заболевания составила 7,8±4,3 лет. Распределение пациентов по форме заболевания было следующим: акинетико-ригидная форма отмечалась у 8 пациентов, у 5 - ригидно-дрожательная, у 2 - дрожательно-ригидная. Стадия заболевания по шкале Хен и Яра в среднем составила 3,0±0,5 (2,5 - у 4, стадия 3,0 у 9, стадия 4,0 у 2 пациентов). Экселон назначался по следующей схеме: с 1 по 4-ю неделю: 1,5 мг два раза в сутки, с 4-й недели - 3,0 мг два раза в сутки. Длительность лечения составила 6 месяцев. Одновре-менно с исследуемым препаратом пациенты основной группы получали препараты леводопы. В группу сравнения (контроль) были включены 15 пациентов с БП (9 мужчин и 6 женщин, средний возраст 70,0±7,4 лет, средняя длительность заболевания - 9,5±5,8 лет), которые получали только стандартную противопаркинсоническую терапию. Пациенты основной группы и группы сравнения были сопоставимы по возрасту, полу, уровню образования, тяжести когнитивных и двигательных расстройств. В основной группе у 1 (6,7%) пациента наблюдались яркие сновидения, у 5 (33,3%) иллюзии и галлюцинации с сохранением критического отношения к ним, у 1 (6,7%) - галлюцинации с нарушением критики. У пациентов контрольной группы на момент обследования психотические нарушения отсутствовали. Всем пациентам проводилось клиническое неврологическое и нейропсихологическое исследование до начала приема Экселона и через 3 и 6 месяцев от начала лечения. Для оценки двигательных нарушений использовали унифицированную шкалу оценки болезни Паркинсона (УШОБП) и шкалу Хен и Яра. Нейро-пси-хо-логическое исследование включало следующие методики: краткую шкалу оценки психического статуса (КШОПС) [20], батарею тестов для оценки лобной дисфункции (БТЛД) [18], шкалу деменции Маттиса (ШДМ) [25], тест рисования часов, тест вербальных ассоциаций (литеральные и категориальные), тест повторения рядов цифр в прямом и обратном порядке по методу Векслера, тест слежения, тест на символьно-цифровое замещение [24], тест «12 слов» [22]. Для оценки выраженности психотических расстройств использовали шкалу УШОБП (I часть - «Психи-ческие расстройства»). Для оценки безопасности и переносимости исследуемого препарата фиксировали все нежелательные явления состояния здоровья, которые происходили с пациентом после приема первой дозы Экселона и до окончания наблюдения. Диагностика деменции проводилась в соответствии с критериями деменции МКБ-10 и DSM-IV [7,14]. Обра-ботка полученных результатов проводилась с использованием статистического пакета SPSS, версия 10.0 c при-менением методов непараметрической статистики Вилкоксона-Манна-Уитни. Результаты Повторное клинико-нейропсихологическое исследование по окончании 6-месячного срока наблюдения было проведено у 13 пациентов; 2 пациента прекратили лечение Экселоном до окончания наблюдения. В 1 случае прекращение лечения было связано с возникновением нежелательных явлений (см. ниже); другой пациент прекратил терапию самостоятельно по причинам, не связанным с побочными явлениями. Средняя доза Экселона составила 5,8±0,7 мг в сутки. 12 пациентов получали препарат в дозе 3 мг 2 раза в день, у 1 пациентки доза Экселона составила 1,5 мг 2 раза в день. На фоне терапии Экселоном отмечалось достоверное уменьшение выраженности когнитивных нарушений, о чем свидетельствовала положительная динамика результатов основных нейропсихологических шкал в основной группе пациентов с БП: БТЛД и ШДМ (табл. 1, рис. 1 и 2). В контрольной группе была отмечена отрицательная динамика (достоверное снижение общего балла ШДМ). Лечение Экселоном способствовало уменьшению выраженности дизрегуляторных нарушений. Об этом свидетельствовало достоверное улучшение суммарного показателя теста на символьно-цифровое замещение (табл. 1, рис. 3). В то же время не было отмечено значимой динамики по показателям беглости речи (литеральные и категориальные ассоциации). В контрольной группе через 3 месяца наблюдения наблюдалось достоверное снижение ассоциативной беглости (табл. 1). На фоне терапии Экселоном наблюдалось достоверное улучшение субтеста «память» ШДМ, в котором наряду с исследованием запоминания и воспроизведения отдельных слов и рисунков исследуется память на предложения и общая память (ориентация в месте, времени и текущих событиях). Следует отметить, что данный субтест задействует механизмы долговременного запоминания и удержания информации и требует устойчивости следов памяти по отношению к интерференции. Также на фоне лечения отмечалось достоверное увеличение объема свободного отсроченного воспроизведения в тесте «12 слов» и суммарного показателя отсроченного воспроизведения в том же тесте. Вместе с тем не претерпели статистически значимой динамики показатели непосредственного воспроизведения (как свободного, так и с подсказкой) и отсроченного воспроизведения с подсказкой (табл. 1, рис. 4). Таким образом, по нашим данным, Экселон способствует повышению устойчивости следа памяти к интерференции. В контрольной группе через 3 месяца было отмечено достоверное снижение объема свободного непосредственного воспроизведения. Терапия Экселоном способствовала улучшению концентрации внимания: нами была отмечена достоверная положительная динамика в тесте «повторение цифр» (табл. 1). В то же время лечение препаратом не оказало значимого влияния на время выполнения теста слежения. Мы не отметили значимой динамики выполнения теста рисования часов, что может свидетельствовать о незначительном влиянии Экселона на пространственные функции (табл. 1). На фоне лечении препаратом отмечалось уменьшение выраженности психотических нарушений, о чем свидетельствовало достоверное снижение суммарного показателя раздела «психотические расстройства» УШОБП (часть I) (рис. 5). У 4 пациентов был отмечен полный регресс психотических расстройств, у 2 - уменьшилась выраженность и частота галлюцинаций, у 1 пациента терапия способствовала исчезновению ярких сновидений. Анализ динамики двигательных нарушений показал, что терапия Экселоном не приводит к нарастанию выраженности симптомов паркинсонизма. Не было отмечено достоверного снижения как суммарных показателей раздела «моторные функции» УШОБП (часть III, оценка в периоде «включения») (р>0,05), так и отдельных его показателей (брадикинезии, ригидности, тремора покоя, постуральных нарушений). В кон-трольной группе через 3 месяца наблюдения было выявлено достоверное увеличение выраженности брадикинезии (исходно - 16,31±5,76; через 3 месяца наблюдения 17,23±5,34;