сахарного диабета 2 типа Кононенко И.В., Смирнова О.М. Сахарный диабет 2 типа – хроническое, прогрессирующее заболевание, в основе которого лежит периферическая инсулинорезистентность и нарушения секреции инсулина. При сахарном диабете 2 типа наблюдается резистентность мышечной, жировой ткани, а также ткани печени к действию инсулина. Инсулинорезистентность мышечной ткани является наиболее ранним и, возможно, генетически определяемым дефектом, который намного опережает клиническую манифестацию СД 2 типа. Результаты исследований с применением ядерной магнитно–резонансной спектроскопии (NMR) показали, что синтез гликогена в мышцах играет принципиальную роль в инсулинобусловленном усвоении глюкозы как в норме, так и при СД 2 типа. Вместе с тем нарушение синтеза гликогена является вторичным по отношению к дефектам транспорта и фосфорилирования глюкозы. Нарушение действия инсулина в печени характеризуется отсутствием его ингибирующего влияния на процессы глюконеогенеза, снижением синтеза гликогена в печени, активацией процессов гликогенолиза, что приводит к повышению продукции глюкозы печенью [2]. Другим звеном, играющим значительную роль в развитии гипергликемии, является резистентность жировой ткани к действию инсулина, а именно резистентность к антилиполитическому действию инсулина. Неспособность инсулина подавлять окисление липидов приводит к высвобождению большого количества свободных жирных кислот (СЖК). Повышение уровня СЖК вызывает ингибирование процессов транспорта и фосфорилирования глюкозы и снижение окисления глюкозы и синтеза гликогена в мышцах [3]. Таким образом, изменения жирового обмена, а именно метаболизма СЖК, способствуют нарушению утилизации глюкозы тканями. Состояние инсулинорезистентности и высокий риск развития СД 2 типа характерны для лиц с висцеральным, а не с периферическим характером распределения жировой клетчатки. Возможно, это связано с биохимическими особенностями висцеральной жировой ткани – она слабо реагирует на антилиполитический эффект инсулина. В висцеральной жировой ткани отмечено усиление синтеза фактора некроза опухоли, который снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование СИР–белков. Гипертрофия адипоцитов при абдоминальном типе ожирения приводит к изменению конформации молекулы инсулинового рецептора и нарушению процессов связывания его с инсулином. Инсулинорезистентность – это недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина, при его достаточной концентрации в крови. Инсулинорезистентность тканей задолго предшествует развитию сахарного диабета и находится под влиянием генетических факторов и факторов внешней среды (образ жизни, характер питания). Инсулинорезистентность наблюдается при различных физиологических и патологических состояниях: поликистоз яичников, инфекции, терапия глюкокортикоидами, беременность, старение. Однако главным эндокринным дефектом при СД 2 типа является нарушение секреции инсулина. Секреция инсулина в норме непостоянна [1]. Инсулин выделяется b–клетками в течение суток неравномерно. Различают базальную и стимулированную секрецию инсулина. Базальная секреция инсулина – та, которая имеется в отсутствие каких–либо экзогенных стимулов секреции инсулина. Роль базальной секреции инсулина заключается в следующем: снижение базальной продукции печенью, снижение уровня глюкозы натощак, снижение уровня СЖК. В ответ на введении глюкозы возникает стимулированная секреция инсулина. Глюкоза является самым мощным и основным стимулятором секреции инсулина, однако белки и аминокислоты (особенно аргинин и лизин) также стимулируют высвобождение инсулина. При внутривенном введении глюкозы секреция инсулина представляет собой двухфазную реакцию. Первая, ранняя фаза высвобождения инсулина продолжается 5–10 мин. и характеризуется резким увеличением содержания инсулина в крови (в 5–7 раз по сравнению с базальным). Вторая фаза секреции инсулина начинается через 15–20 мин., достигает максимума в следующие 20–40 мин. и остается постоянной во время инфузии глюкозы. Было отмечено, что у больных СД 2 типа утрачивается ранняя фаза секреции инсулина. Эквивалентом утраты ранней фазы при пероральном приеме глюкозы является снижение секреции инсулина в течение первых 30 мин. после приема глюкозы per os. Возникает отсроченный ответ b–клеток на прием глюкозы, следствием чего является избыточное постпрандиальное повышение уровня глюкозы при одновременном увеличении поздней секреции инсулина. Ранний пик секреции инсулина имеет огромное физиологическое значение: вызывает немедленное подавление продукции глюкозы печенью подавляет липолиз и секрецию глюкагона ограничивает постпрандиальную гликемию повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина Пока b–клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для компенсации перечисленных дефектов и поддерживать состояние гиперинсулинемии, гипергликемия будет отсутствовать. Однако при истощении резервов b–клеток возникает состояние относительной недостаточности инсулина, что проявляется повышением уровня сахара в крови и манифестацией диабета. Как показали результаты исследований [4], у больных СД 2 типа, находящихся только на диете, через 5–7 лет от начала заболевания происходит значительное снижение функции b–клеток, в то время как чувствительность тканей к инсулину практически не меняется (рис. 1). Механизм прогрессирующего снижения функции b–клеток до конца не выяснен. Данные ряда исследований указывают на то, что снижение регенерации b–клеток и увеличение частоты апоптоза является следствием генетических нарушений. Возможно, что избыточная секреция инсулина в ранний период заболевания способствовует гибели b–клеток или сопутствующая избыточная секреция амилина (амилоидный пептид, синтезируемый вместе с проинсулином) может приводить к амилоидозу островков. Одной из причин дисфункции b–клеток при сахарном диабете является глюкозотоксичность. Доказано, что продолжительное воздействие высоких концентраций глюкозы на культуру островковых клеток снижает глюкозо–индуцированную секрецию инсулина. Под влиянием хронической гипергликемии нарушается как секреция инсулина, так и чувствительность периферических тканей к действию инсулина. Образующийся в ходе гексозоаминового пути обмена метаболит глюкозы – гексозамин нарушает инсулин–индуцированный транспорт глюкозы в скелетную мускулатуру. Снижение уровня гликемии любым способом приводит к улучшению инсулиночувствительности и секреции инсулина. Таким образом, при СД 2 типа наблюдаются следующие дефекты секреции инсулина: утрата или значительное снижение первой фазы глюкозо–индуцированной секреции инсулина; снижение или неадекватность стимулированной секреции инсулина; нарушение пульсаторной секреции инсулина (в норме имеются периодические осциллярные колебания базального инсулина с периодами 9–14 мин.); повышение секреции проинсулина; обратимое снижение секреции инсулина вследствие глюкозо– и липотоксичности. Тактика лечения СД 2 типа должна быть направлена на нормализацию патогенетических процессов, лежащих в основе заболевания, т.е. на уменьшение инсулинорезистентности и улучшение функции b–клеток. Обеспечение нормального метаболизма глюкозы требует адекватного контроля за действием и секрецией инсулина. Современные критерии компенсации СД 2 типа, предложенные International Diabetes Federation European [5], предполагают гликемию натощак ниже 6,0 ммоль/л, а через 2 часа после еды – ниже 8 ммоль/л, гликированный гемоглобин HbA1c ниже 6,5%, нормолипидемию, артериальное давление ниже 140/90 мм рт.ст., индекс массы тела ниже 25 кг/м2. Результаты UKPDS позволили сделать выводы, что риск развития и прогрессирования осложнений СД 2 типа и прогноз заболевания находятся в прямой зависимости от качества гликемического контроля и уровня НвА1с [6]. Пероральная антидиабетическая монотерапия прямо влияет только на одно из звеньев патогенеза СД 2 типа. У многих больных это лечение не обеспечивает достаточного долгосрочного контроля уровня глюкозы в крови и возникает потребность в комбинированной терапии. По результатам UKPDS, монотерапия пероральными сахароснижающими препаратами через 3 года от начала лечения была эффективной только у 50% больных, а через 9 лет лишь у 25% (рис. 1) [15]. Препараты сульфонилмочевины на протяжении уже более чем 30 лет занимают основное место в лечении СД 2 типа. Действие препаратов этой группы связано с усилением секреции инсулина и повышением уровня циркулирующего инсулина, однако с течением времени они теряют способность поддерживать гликемический контроль и функцию b–клеток (рис. 2) [7,8]. Препаратом, улучшающим чувствительность тканей к действию инсулина, является метформин. Основной механизм действия метформина направлен на устранение инсулинорезистентности печеночной ткани и снижение избыточной продукции глюкозы печенью. Метформин обладает способностью подавлять глюконеогенез, блокируя ферменты данного процесса в печени. В присутствии инсулина метформин увеличивает периферическую утилизацию глюкозы мышцами, активируя тирозинкиназу инсулинового рецептора и транслокацию ГЛЮТ–4 и ГЛЮТ–1 в мышечных клетках. Метформин повышает утилизацию глюкозы кишечником (усиливая анаэробный гликолиз), что проявляется в снижении уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника. Длительное применение метформина положительно влияет на липидный обмен: приводит к снижению уровня холестерина и триглицеридов в крови. Механизм действия метформина – антигипергликемический, а не гипогликемический. Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже ее нормального уровня – вот почему при монотерапии метформином отсутствуют гипогликемические состояния. По данным ряда авторов, метформин обладает аноректическим действием. У больных, получающих метформин, наблюдается снижение массы тела, преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Доказано положительное влияние метформина и на фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена–1. Метформин является препаратом, прием которого достоверно снижает общую частоту макро– и микрососудистых диабетических осложнений и отражается на продолжительности жизни больных СД 2 типа. Результаты проспективного исследования, проведенного в Великобритании (UKPDS), показали, что применение метформина с момента установления диагноза снижает смертность от причин, связанных с сахарным диабетом, на 42%, общую смертность на 36%, а частоту диабетических осложнений на 32% [6]. При этом в исследовании UKPDS средняя суточная доза метформина составляла для большинства пациентов 2000 мг и выше. Именно доза 2000 мг является оптимальной суточной дозой, при которой наблюдается лучший контроль сахара крови. Среди побочных эффектов действия метформина следует отметить диарею, диспепсические расстройства, металлический вкус во рту. Побочные эффекты обычно исчезают при снижении дозы препарата. Упорная диарея является противопоказанием для отмены препарата. Угнетая глюконеогенез, бигуаниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина (веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеогенеза), что в крайне редких случаях может привести к развитию лактацидоза. Риск развития лактацидоза увеличивается при приеме чрезмерно больших дозах препарата, у больных с почечной и печеночной недостаточностью, а также при наличии состояний, сопровождающихся гипоксией тканей. Противопоказаниями к назначению метформина являются: нарушения функций почек (снижение клиренса креатинина ниже 50 мл/мин. или повышение креатинина в крови выше 1,5 ммоль/л), злоупотребление алкоголе, беременность, лактация, а также гипоксические состояния любой природы: недостаточность кровообращения, дыхательная недостаточность, анемия, острые инфекции, острый инфаркт миокарда, шок, внутривенное введение йодсодержащих контрастных веществ. Исследования последних лет показали, что частота летального повышения в крови уровня молочной кислоты на фоне длительного лечения метформином составл