химиотерапии рака желчевыводящих путей Орел Н.Ф. Благодаря современным методам диагностики в настоящее время отмечается увеличение числа больных раком органов билиопанкреатодуоденальной зоны, к которым относится и рак желчевыводящих путей, до 10%. Рак внепеченочных желчных протоков составляет 2–4,5% всех злокачественных опухолей и занимает 2–е место после опухолей поджелудочной железы среди новообразований билиопанкреатодуоденальной зоны. Рак большого дуоденального сосочка составляет 0,5–1,6% всех злокачественных новообразований и более 2% опухолей желудочно–кишечного тракта. Рак желчного пузыря выявляется у 1,3–2% умерших от злокачественных опухолей [1]. В США холангиокарцинома составляет 2% от всех злокачественных опухолей. Холангиокарцинома является болезнью пожилых, т.к. большинство случаев выявляется в возрасте старше 65 лет, а пик заболеваемости приходится на восьмую декаду жизни. Нелеченные больные раком желевыводящих путей обычно погибают в течение 6 месяцев – 1 года после установления диагноза. Длительная выживаемость напрямую зависит от эффективности хирургического лечения [2]. Более 90% холангиокарцином являются аденокарциномами, часто хорошо дифференцированными и муцинпродуцирующими. Около 10% холангиокарцином являются внутрипеченочными. Внепеченочные опухоли делятся на проксимальные (hilar или опухоль Клацкина, 40–60%), средние и дистальные опухоли желчного протока. К этой группе опухолей относится также рак желчного пузыря, выживаемость при котором не превышает 6 месяцев из–за невозможности выполнения стандартного хирургического лечения [2]. На сегодняшний день стандартным методом лечения рака желчных протоков (холангиоцеллюлярного рака ХЦР) и рака желчного пузыря (РЖП), продлевающим жизнь больных, является хирургический. При раке внепеченочных желчных протоков возможно также применение различных методик лучевой терапии как в самостоятельном варианте при нерезектабельных формах, так и в комбинации с расширенными операциями. Успехи химиотерапии при ХЦР и РЖП пока достаточно скромные. В небольших нерандомизированных исследованиях оценивались различные противоопухолевые препараты и их комбинации. Представленные авторами данные весьма противоречивы, и пока не существует стандартного режима химиотерапии для этих больных (табл. 1). Такими же различными и противоречивыми, как результаты химиотерапии при ХЦР и РЖП, являются исследования по химиоиммунотерапии у этих больных. Patt и соавт. [3] получили частичный эффект у 34% больных (11/32) при использовании комбинации 5–фторурацила (5 FU) с интерфероном при медиане до прогрессирования 9,5 месяцев и медиане выживаемости 12 месяцев. А в другом исследовании, по II фазе, комбинация 5 FU, a–интерферона 2 в и паклитаксела не привела к положительному результату [4]. В последние несколько лет в связи с появлением новых препаратов возобновился интерес к изучению комбинированной химиотерапии у больных ХЦР и РЖП. Привлекает внимание большое число исследований, изучающих различные комбинации на основе гемцитабина у этой категории больных. Некоторые новые препараты не продемонстрировали значимую эффективность в монотерапии при этой патологии. Паклитаксел в монотерапии оказался неэффективным у 15 больных билиарным раком [4]. II фаза изучения доцетаксела при холангиокарциноме также не продемонстрировала активность препарата [5]. В исследовании по II фазе гемцитабина и гемцитабина с 5 FU у 14 больных эффект получен в 42% [6,7]. Y. Fong и соавт. [2] предполагают, что комбинация гемцитабин + 5 FU и 5 FU + цисплатин могут претендовать на использование в качестве паллиативного лечения при неоперабельной холангиокарциноме как наиболее эффективные. В течение двух последних лет значительно возросло число исследований по II фазе, а также появились рандомизированные исследования при ХЦР. Опубликованы исследования, подтверждающие активность гемцитабина при ХЦР и целесообразность его использования у этих больных. При ХЦР гемцитабин оказался эффективен в 30% (7/23) [8]. Существует перспектива использования гемцитабина в региональной химиотерапии [9]. Funakoshi A. с соавт. [10] изучали эффективность монотерапии гемцитабином у 40 больных с неоперабельным раком билиарного тракта (рак желчного пузыря 55%, внепеченочные желчные протоки 30%, Фатеров сосок 15%). У 17,5% отмечен частичный эффект (7/40), у 15 больных – стабилизация процесса. Медиана длительности эффекта – 9,4 месяца, медиана без прогрессирования – 2,6 месяца, медиана выживаемости – 7,6 месяцев, выживаемость 1 год – 25%. Больше всего опубликовано исследований по изучению гемцитабина в комбинациях с новыми и «стандартными» препаратами (табл. 2). Режим гемицабин + оксалиплатин удобен для амбулаторного использования [27]. Все авторы отмечают переносимую токсичность вышеназванных комбинаций, что позволяет предлагать эти режимы для дальнейшего изучения и использования в клинике. Во все исследования за исключением 3–х [11,12,19] включались больные как с холангиокарциномой различной локализации, так и раком желчного пузыря, и только в вышеуказанных исследованиях был один рак желчного пузыря. В исследовании J. Park с соавторами [17] при изучении режима гемцитабин + цисплатин был проведен анализ эффективности в подгруппе больных РЖП. Авторы отмечают лучшую эффективность этого режима при РЖП (28,6 против 17,1% для всей группы), а также лучшую выживаемость (9,1 мес. против 8,3 мес.). При сравнении группы пожилых больных с более молодыми [15] при использовании режима гемцитабин + цисплатин не было различий между группами по числу проведенных циклов, по числу частичных эффектов и РЖП. Различия были только в побочных эффектах. У пожилых было больше серьезных лейкопений и тромбоцитопений, чем у молодых. Авторы отмечают значение химиотерапии не только для продления выживаемости, но и для клинического улучшения, паллиативного лечения и улучшения качества жизни. В исследовании H. Chang [18] с тремя введениями гемцитабина и 3–недельным режимом капецитабина отмечена более выраженная токсичность, в связи с чем доза гемцитабина была пропущена на 8 и 15 дни у 8 и 13% больных и редуцирована у 23 и 30% соответственно. В связи с этим интенсивность дозы гемцитабина на 8 и 15 дни упала до 88,6 и 66,6% соответственно. При этом 4–недельном режиме не было отмечено преимущества по эффективности по сравнению с другими режимами. У больных раком желчевыводящих путей проводятся также рандомизированные исследования на основе комбинаций с гемцитабином. Результаты этих исследований представлены в таблице 3. Несмотря на высокую дозу гемцитабина в исследовании Korner [20] переносимость химиотерапии была удовлетворительной: гематологическая токсичность III–IV степени отмечена у 17% больных. При холангиоцеллюлярных раках изучаются также комбинации с другими препаратами (табл. 4). В 2006 году исследования с различными новыми препаратами продолжены. Как и при многих других злокачественных опухолях, при РЖП, ХЦР изучаются таргетные препараты (и в монотерапии, и в комбинации с цитостатиками). J. Bibl с соавторами [28] использовали комбинацию капецитабин + иринотекан + целекоксиб у 7 больных и получили 2 минимальных эффекта и 2 стабилизации. Режим GEMOX (гемцитабин + оксалиплатин) изучается в комбинации с цетуксимабом [29]. Очень интересными представляются результаты, полученные R. Ramanathan с соавт. [30] по использованию лапатиниба (ингибитор рецепторов тирозинкиназы 1 и 2 (Her 2/neu) эпидермального фактора роста) у больных гепатобилиарным и гепатоцеллюлярным раком. У 17 больных с гепатобилиарным раком эффектов не получено (только 5 стабилизаций), а при гепатоцеллюлярном раке достигнуты 2 частичных эффекта и 8 стабилизаций. Авторы отмечают выраженный эффект лапатиниба при гепатоцеллюлярном раке и отсутствие эффекта при гепатобилиарном раке. Амплификация Her 2/neu выявлена при билиарном раке в 19% [31]. Для больных с местнораспространенным билиарным раком продолжают разрабатываться новые режимы химиолучевой терапии с целью улучшения выживаемости. Так, Picozzi V. с соавт. [32] предложили использовать схему митомицин + 5 фторурацил + интерферон + облучение. Лечение получили 23 больных: длительный (15–102 + мес.) полный эффект – 39%; 5 лет без прогрессирования – 33% больных. Изучаются возможности поддерживающего лечения гемцитабином и капецитабином после химиолучевой терапии у больных с внепеченочными билиарными опухолями [33]. Интенсивный ретроспективный анализ многоцентровых исследований у больных, не получавших хирургического лечения по поводу билиарного рака, выполнили Jshii с соавт. [34]. Анализировались результаты лечения 420 больных, которые получали различные режимы химиотерапии, т.к. до настоящего времени не существует стандартного лечения. Общий эффект отмечен в 9,5%, при S–1 эффект 18%, FAM 17%, медиана выживаемости 8,1 мес, 1 год живы 29,3%. Изучались режимы FAM, комбинации на базе цисплатина, 5–фторурацила, S–1, гемцитабина, и авторы не нашли достоверных различий по выживаемости между режимами. Хотя сегодня, как и в 2004 году [35], результаты лекарственного лечения билиарного рака остаются весьма скромными, мало проводится рандомизированных исследований и нет стандартов, за последние 2 года отмечается большая активность исследователей по изучению препаратов. Наибольшее внимание привлекает гемцитабин, который претендует на роль базового препарата (как и при раке поджелудочной железы) для больных гепатобилиарным раком, возможно в сочетании с капецитабином, оксалиплатином или иринотеканом, а также таргетными препаратами. Учитывая паллиативный характер системной терапии при билиарном раке в настоящее время, для лечения больных должны использоваться менее токсичные режимы, улучшающие качество и продолжительность жизни больных. Литература 1. Е.С. Макаров, М.И. Нечушкин Современные возможности лучевого лечения рака органов билиопанкреатодуоденальной зоны. Практическая онкология Т.5 №2, 2004, 135–144 2. Y. Fong, N. Cemeny, T.S. Lawrence. Cancer of the Liver and Biliary Tree. Jn. Cancer Principles and Practice of Oncology. Ed V.T. de Vita e.a., v 1, 2001, 1162–1203 3. Patt Y.Z., Jones D.V.J., Hoque A. e.a. Phase II trial of intravenous fluorouracil and subcutaneous interferon alfa – 2b for biliary tract cancer. J. Clin. Oncol. 1996; 14(8); 2311 4. Jonez DVJ., Lozano R., Hoque A. e.a. A phase II study of paclitaxel therapy for unresectable biliary tree carcinoma. J. Clin. Oncol. 1996; 14(8), 2306 5. Pazdur R, Royce M.E., Rodriguez G.J. e.a. Phase II trial of docetaxel for cholangiocarcinoma. Am. J. Clin. Oncol. 1999, 22(1); 78 6. Mezger J., Sauerbruch T, Ko Y. e.a. Phase II trial of gemcitabine in biliary tract cancer. Proc. ASCO 1997: 16: 297a 7. De Gusmano CBRA, Murad A.M. Phase II trial of the use of gemcitabine and 5–fluorouracil in the treatment of advanced pancreatic and biliary tract adenocarcinoma. Proc. ASCO 1998; 17 suppl., 290a 8. Kubicra S. e.a. Phase II study of systemic gemcitabine chemotherapy for advanced unresectable hepatobiliary carcinomas. Hepato–gastroenterology. 2001, v48, №3, p 783–789 9. М.Р. Личиницер, Н.Н. Семенов Перспективы клинического применения гемцитабина при злокачественных опухолях. В сб. Гемцитабин в клинической практике. Под ред. Проф. М.Б. Бычкова, Москва 2002, 171–176 10. A. Funaboshi, T. Okusara, H. Jshii e.a. A multicenter phase II study of gemcitabine in patients with unresectable biliary tract cancer. Proc. ASCO 2005, 4145 11. A.D. Wagner, P. Buecher–Steudel, e.a. Gemcitabine, oxaliplatine and weekly high dose 5 FU as a 24–hr–infusion in chemonaive patient with advanced or metastatic carcinoma of the gallbladder: preliminary results of multicenter phase II study. Proc ASCO 2006 4129 12. S. Iqbal, S. Me Coy, H.J. Leuz e.a. SW06 S0202: Phase II trial ofgemcitabine and capecitabine in patients with unresectable or metastatic gallbladder cancer or cholangiocarcinoma. Proc. ASCO 2006, 4134 13. T. Andre, J.M. Reyes–Vidal, L.Fartoux e.a. EXIBIT: An International multicenter phase II trial of gemcitabine and oxaliplatin