Аведисова А.С., Ястребов Д.В. Ноотропы - лекарственные средства, восстанавливающие когнитивные функции (память, внимание, способность к принятию решений и др.), нарушенные такими повреждающими воздействиями как ишемия, дыхательная гипоксия, травма, различные токсические воздействия. Современный арсенал препаратов ноотропного действия включает достаточно широкий круг лекарственных средств. Их родоначальником является пирацетам - препарат, появившийся в середине 1960-х годов и до настоящего времени считающийся эталонным ноотропом. Большинство ноотропов обладают центральным антигипоксическим влиянием и имеют сложный поливалентный механизм действия. Так, при описании механизма действия пирацетама и его многочисленных аналогов (анирацетам) в качестве ключевой составляющей указывается на его действие на ГАМК-эргическую систему, которое, однако, характеризуется как неоднозначное. В дополнение к этому, препарат стимулирует высвобождение ацетилхолина, повышает синтез дофамина и норадреналина в мозге [1]. В соответствии с способностью ноотропов воздействовать на различные составляющие церебрального звена патогенеза рядом исследователей предложена концепция «спектра клинической активности» ноотропных препаратов [1,2]. Указывается, что в отличие от антиастенического, вегетостабилизирующего и адаптогенного действия, присущих практически всем представителям этой группы препаратов, остальные эффекты, включая собственно ноо- и мнемотропный, свойственны не всем из них (рис. 1). Основные показания к назначению ноотропных средств - церебреастенические нарушения и энцефалопатии различного происхождения (напр., при стойких или динамических нарушениях мозгового кровообращения, органических поражениях ЦНС травматического генеза, умственной отсталости и др.) При этом препараты с выраженными стимулирующими свойствами преимущественно применяются при астенических состояниях, а препараты с заметным транквилизирующим действием - при органическимих нарушениях с гиперстеническими проявлениями. В большинстве случаев ноотропные препараты хорошо переносятся и практически лишены противопоказаний. Достаточно редко применение ноотропов со стимулирующим эффектом может вызвать явления гиперстимуляции, сопровождающиеся тревожностью, раздражительностью и бессонницей. До настоящего временени продолжается разработка соединений, обладающих ноотропной активностью. Одним из новых препаратов этой группы является Ноопепт (ГВС-111) - оригинальный дипептид, обладающий ноотропными и нейропротективными свойствами. По химической структуре Ноопепт представляет собой этиловый эфир N-фенил-ацетил-L-пролил-глицина. При пероральном введении Ноопепт абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и поступает в системный кровоток в неизмененном виде; относительная биологическая доступность лекарственной формы препарата у кроликов составляет 99,7%. В организме образуется шесть метаболитов Ноопепта - три фенил содержащих и три дезфенильных. Основным активным метаболитов является цикло-пролилглицин, идентичный эндогенному циклическому дипептиду с ноотропной активностью. Исследование хронической токсичности препарата у экспериментальных животных в дозах, превышающих среднюю ноотропную от 2 до 20 раз, показало, что Ноопепт не оказывает повреждающего действия на внутренние органы, не приводит к существенным нарушениям поведенческих реакций, изменению гематологических и биохимических показателей у всех подопытных животных. Препарат не обладает иммунотоксическим, тератогенным действием, не проявляет мутагенных свойств, не оказывает отрицательного влияния на постнатальное развитие потомства и генеративную функцию животных. Максимально выраженный антиамнестический эффект определен в дозах 0,5-0,8 мг/кг. Продолжительность действия составляет 4-6 часов после однократного введения. При увеличении ее до 1,2 мг/кг эффект исчезает («куполообразная» зависимость). Для эталонного ноотропа пирацетама максимальный эффект выявлен при дозе 500 мг/кг, при увеличении дозы до 800-1000 мг/кг эффект также исчезает. Ноотропный эффект Ноопепта является избирательным. Препарат в широком диапазоне доз (0,1-200 мг/кг) не проявляет ни стимулирующего, ни седативного действия, не нарушает координации движений, не вызывает миорелаксантного действия. Длительное введение Ноопепта в дозе 10 мг/кг не ведет к изменению спектра его нейротропной активности, не отмечено кумулятивного эффекта, развития толерантности и появления новых компонентов действия препарата. При отмене препарата отмечена незначительные явления активации, без признаков развития «рикошетной» тревоги, характерной для некоторых ноотропов. Наличие у Ноопепта широкого спектра ноотропной и нейропротективной активности явилось основанием для проведения клинических исследований по его применению у взрослых с нарушениями памяти, внимания и других интеллектуально-мнестических функций после черепно-мозговой травмы и при хронической церебро-васкулярной недостаточности. Цель исследования: оценить безопасность и терапевтическую эффективность препарата Ноопепт в сравнении с пирацетамом у больных с легкими когнитивными нарушениями при органических заболеваниях головного мозга сосудистого и травматического генеза. Задачи: • Изучить эффективность Ноопепта в сравнении с пирацетамом у больных с органическим заболеванием головного мозга сосудистого генеза. • Изучить эффективность Ноопепта в сравнении с пирацетамом у больных с органическим заболеванием головного мозга травматического генеза. • Уточнить возможные побочные явления Ноопепта. Клиническое исследование проведено на базе отделения новых средств и методов терапии (руководитель - проф. А.С. Аведисова) отдела пограничной психиатрии (руководитель - проф. Ю.А. Александровский) ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского (директор - Т. Б. Дмитриева) в ГПКБ №12. В исследование было включено 50 пациентов: 35 с органическим эмоционально лабильным (астеническим) расстройством (рубрика F06.6 МКБ-10) и 15 с посткоммоционным синдромом (рубрика F07.2 МКБ-10) Критерии включения в исследование: • Легкие когнитивные расстройства, развившиеся в связи с хронической цереброваскулярной недостаточностью и на отдаленных этапах после травмы головного мозга с когнитивными и дисмнестическими расстройствами. • Оценка снижения когнитивных функций по минитесту оценки психического состояния (MMSE) - не более 27 баллов. • Возраст больных с постравматическими нарушениями ЦНС от 18 до 60 лет и с заболеваниями сосудистого генеза - старше 50 лет. • Отсутствие приема лекарственных средств, обладающих психотропной активностью на протяжении не менее недели до начала исследования. • Отрицательный тест на беременность. • Информированное согласие больных на участие в испытаниях. Критерии исключения: • Психоорганические расстройства при первичных дегенеративных церебральных заболеваниях. • Проявления умеренной и тяжелой деменции, включающие регресс личности, значительное снижение уровня суждений, грубые расстройства памяти, импрессивной и экспрессивной речи, письма и счета, нарушения повседневной деятельности, требующие определенного надзора, что в целом препятствует выявлению на основании самоотчета больных особенностей основного терапевтического эффекта препарата. • Состояния психомоторного возбуждения, наличие бредовой и галлюцинаторной симптоматики, делириозных нарушений, проявлений спутанности, а также депрессивных расстройств средней и тяжелой степени выраженности. • Наличие сопутствующих соматических и неврологических заболеваний в стадии обострения, а также требующих постоянной сопутствующей фармакотерапии. • Наличие признаков хронического алкоголизма, лекарственной и наркотической зависимости. • Наличие беременности, период кормления ребенка грудью. • Индивидуальная непереносимость препарата. • Повторное включение пациента в исследование. • Участие пациента в других исследованиях. Исследование проведено у больных с постравматическими нарушениями ЦНС в возрасте от 18 до 60 лет, с заболеваниями ЦНС сосудистого генеза в возрасте старше 50 лет, получающих Ноопепт или пирацетам. Для проведения рандомизированного, сравнительного клинического исследования (III фаза) больные, участвующие в исследовании, были разделены на следующие группы (табл. 1 и 2): • основная группа I - больные с эмоционально лабильным/астеническим расстройством, получающие Ноопепт (20 чел.); • группа сравнения I - больные с эмоционально лабильным/астеническим расстройством, получающие пирацетам (15 чел.); • основная группа II - больные с посткоммоционным синдромом, получающие Ноопепт (10 чел.); • группа сравнения II - больные с посткоммоционным синдромом, получающие пирацетам (5 чел.); При обследовании больных перед началом и в ходе исследования использованы следующие методы (табл. 3): • Шкала оценки выраженности симптомов, составленная на основе «Унифицированной системы оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными расстройствами (авторы: Александровский Ю.А., Руденко Г.М., Незнамов Г.Г. и др.), позволяющая получить объективные количественные данные о терапевтической динамике психопатологической симптоматики и характеристике психотропного действия препаратов. • Минитест оценки психического состояния (MMSE), состоящий из батареи нейропсихологических тестов, оценивающих в баллах когнитивные функции: внимание, запоминание, гнозис, речь, праксис, счет [3]. • Короткая шкала познания (BCRS), позволяющая оценить выраженность отдельных компонентов когнитивных нарушений [4]. • Скрининг когнитивных способностей (CCSE), состоящий из батареи тестов, оценивающих когнитивные функции: ориентировка, память, счет, способность делать умозаключения, группировать предметы [5]. • Шкала общего клинического впечатления (CGI), позволяющая количественно оценить терапевтическую эффективность препарата, его переносимость и безопасность по изменениям в процессе лечения показателей «выраженности заболевания», степень «общего улучшения», «терапевтический эффект», а также наличие и выраженность побочных эффектов [6]. • Клинические анализы крови, мочи, биохимические анализы (АСТ, АЛТ). • ЭКГ, тест на беременность. Длительность участия пациентов в исследовании соответствовала периодам скрининга и лечения больных Ноопептом или пирацетамом и составила 63 дня. Этапы исследования: • Включение больных в исследование: скрининг с обязательной отменой предшествующей терапии (длительность: 7 дней). • Курс лечения Ноопептом или пирацетамом (длительность: 56 дней). Условиями прерывания исследования отдельных пациентов были: • Отказ пациента от продолжения участия в исследовании; • Наличие побочных эффектов, несовместимых с дальнейшим применением Ноопепта или пирацетама. В конце вводного периода, пациентам, отвечающим требованиям включения в исследование назначались: в исследуемой группе - Ноопепт в суточной дозе 20 мг; разделенной на два приема, курс лечения - 56 дней. Второй прием препарата производился до 18 часов; в группе сравнения - пирацетам в суточной дозе 1200 мг, разделенной на три приема, курс лечения - 56 дней. Третий прием препарата производился до 18 часов. Ноопепт или пирацетам назначались в виде монотерапии. Изменение доз, назначение новых препаратов или отмена какого-либо из них фиксировалось в индивидуальной регистрационной карте. Эффективность сравниваемых препаратов проводилась по CGI, когнитивных функций, MMSE, шкале познания, оценки выраженности симптоматики, психическому статусу. Оценка безопасности проводилась на основании учета нежелательных побочных явлений и отклонений лабораторных показателей, принимая во внимание степень их выраженности, серьезность, длительность и возможную связь с терапией Ноопептом или пирацетамом. Значимых различий между группами больных выявлено не было. Результаты исследования