и лечения сердечно–сосудистых заболеваний Садовникова И.И., Струтынский А.В. Показатели сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) стремительно увеличиваются во всех промышленно развитых странах. Атеросклероз различной локализации, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензия (АГ) остаются основными причинами инвалидизации и смертности населения. По данным экспертов ВОЗ, около 34 млн. человек в мире страдают ИБС, у 30,9 млн. зарегистрировано нарушение мозгового кровообращения (инсульт). Для Восточной Европы по данным на 2001 год эти цифры составили 5,8 млн. человек, в России – 4,4 млн. (American Heart Association, Scientific Sessions, 2001). Количество больных сахарным диабетом, являющимся одним из важнейших предикторов всех ССЗ, в мире составляет 118,3 млн., и рост их числа продолжается. Анализируя факторы риска (ФР) различных ССЗ, на которые должно быть направлено профилактическое лечение, приходим к заключению о тесном их переплетении, когда само заболевание может быть первопричиной другого и наоборот. Так, гипертоническая болезнь является состоянием, способствующим развитию атеросклероза, в свою очередь, на фоне поврежденных сосудов легче формируются признаки артериальной гипертензии. Таким образом, установить причинно–следственные связи подчас бывает сложно. С другой стороны, именно повторяемость многих факторов риска в патогенезе различных ССЗ и создает условия для однонаправленного воздействия на них. Наиболее часто изучаются факторы риска ИБС и атеросклероза. Они условно подразделяются на: не поддающиеся изменению (возраст, пол, наследственность); корригируемые (модифицируемые, изменяемые) – АД, курение, несбалансированное питание, ожирение, недостаточная физическая активность; частично корригируемые – гиперлипидемия (ГЛ), снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), сахарный диабет, психоэмоциональное напряжение. Многочисленные исследования, посвященные патогенезу заболеваний, достаточно подробно описывают значение каждого из ФР, поэтому в данной статье мы приведем лишь их краткую характеристику. Возраст. ИБС молодеет. По данным коронарографии даже в возрасте до 40 лет стенозирующий коронароатеросклероз выявляется в 42% случаев. Естественно, с возрастом эта цифра, как и степень стенозирования сосудов, увеличивается. В возрасте до 30 лет поражение сосудов атеросклеротическими бляшками выявлялось крайне редко, что, однако, не исключало факта наличия ишемической болезни сердца. Именно в возрасте до 30 лет чаще встречается внезапная коронарная смерть. Пол. Поражение ИБС мужчин не вызывает сомнений. Особенно это выражено в молодом возрасте, с годами соотношение мужчин и женщин выглядит следующим образом: В пожилом возрасте страдают ИБС одинаково. Эти же тенденции прослеживаются и в развитии атеросклероза. У менструирующих женщин атеросклероз диагностируется крайне редко. В постменопаузе снижение уровня эстрогенов приводит к повышению липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), общего холестерина (ХЛ) и триглицеридов (ТГ) и снижению ЛПВП, что дает толчок к возможным изменениям в стенке сосудов. Наследственность. Наибольшее значение приобретает этот параметр в молодом возрасте. Основное внимание должно уделяться не только фактам доказанным заболеваний ССС, но и наличию в семьях наследственных нарушений липидного обмена, свертываемости, артериального давления, реактивности со стороны нервной системы. Роль наследственного фактора определяется наличием генов, мутации которых могут вызвать гиперхолестеринемию и ранний атеросклероз. Среди генов, ответственных за атеросклероз, выделяют гены рецепторов ЛПНП, гены рецепторов хиломикронов («скевенджер» – рецепторы), гены рецепторов инсулина. Среди генов белков ЛП выделены гены основных апо–ЛП, ферментов, холинэстеразы, печеночной триглицеридной липазы, белков сосудистой стенки (фибриногена, протромбина) и факторов роста (инсулина, тромбоцитарных факторов роста). Изменение любого из них может явиться пусковым моментом к развитию атеросклероза. Эти данные ставят под сомнение гипотезу о наличии единого гена, отвечающего за развитие атеросклероза. АГ. По данным литературы, безусловно, это один из трех основных предикторов развития атеросклероза (вместе с курением и гиперхолестеринемией). Представлена четкая корелляционная зависимость между степенью развития коронарного атеросклероза и выраженностью и длительностью АГ. Особое значение придается факту влияния АГ на развитие атеросклероза венечных артерий у женщин. Курение. Основное воздействие данного ФР на патогенез атеросклероза связывают с его системным влиянием на сердечно–сосудистые показатели: увеличение ударного объема, учащение числа сердечных сокращений, повышение минутного объема, воздействие на липидный и углеводный обмен, обмен катехоламинов, свертываемость. Демонстрируется прямая зависимость между степенью стенозирования сосудов атеросклеротическими бляшками и количеством потребляемого никотина. Однако даже при отсутствии подтвержденного коронарографически атеросклероза (т.е. структурных изменений сосудистой стенки) доказано влияние никотина на физиологическую активность сосудов в виде возможного спазма коронарных артерий и метаболических изменений. Данные отклонения объясняются нарушением функции эндотелия. Последнему факту в настоящее время придается колоссальное значение. Эндотелий – это монослой клеток вытянутой формы, гетерогенных по размеру, тесно связанных между собой. Эндотелий секретирует мощные вазоактивные вещества: вазодилататоры (NO, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, простациклин) и вазоконстрикторы (АТ II, эндотелин, свободные радикалы недоокисленных жирных кислот, простагландин F2a и тромбоксан А2). Наиболее важным вазодилататором считается NO. NO вызывает расслабление гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов за счет снижения концентрации Ca2+ в цитоплазме, опосредованного цГМФ; влияет на свертывание крови, подавляя агрегацию тромбоцитов и экспрессию молекул адгезии на моноцитах и нейтрофилах; предупреждает структурные изменения эндотелия, ингибируя рост и миграцию ГМК. NO присутствует во всех эндотелиальных клетках, независимо от размера и функции сосудов. В покое эндотелий постоянно секретирует NO, поддерживая нормальный тонус артерий. Ацетилхолин, брадикинин, гистамин, АДФ, АТФ, тромбин и физические факторы (поток крови, пульсовое давление), а также антидиуретический гормон стимулируют секрецию NO. NO задерживает перекисное окисление ЛПНП. В совокупности это снижает вероятность вазоспастических реакций и тромбозов. Дисфункция эндотелия протекает с высвобождением вазоконстриктивных субстанций, свободных радикалов, факторов, угнетающих эндогенный фибринолиз и усиливающих агрегацию тромбоцитов, пролиферативную и миграционную активность лейкоцитов (макрофагов) и гладкомышечных клеток сосудов, что способствует тромбозу, воспалению и формированию атеросклеротической бляшки. Гиперхолестеринемия. По данным исследователей США, у 27% мужчин с гиперхолестеринемией более 250 мг% (6,47 ммоль/л) ИБС развивается в течение ближайших 10 лет. Считается, что снижение холестерина в сыворотке крови на 1%, снижает риск развития выраженной коронарной недостаточности на 2%. При несомненной связи гиперхолестеринемии и атеросклероза все–таки нередки случаи развития последнего при нормальных показателях ХС и наоборот. Выводы исследователей сходятся в одном: присоединение на фоне повышенных показателей липидного обмена повреждения эндотелия сосудов дает старт процессу бляшкообразования. Классификация гиперлипопротеинемий по их влиянию на развитие атеросклероза, тем не менее, остается актуальной и в настоящее время (табл. 1). В таблице 2 представлены нормативные показатели липидного обмена. Избыточный вес. По данным Фрамингемского исследования, смертность мужчин с массой тела на 10–20% выше идеальной в 2 раза выше по сравнению со здоровыми людьми. В последнее время четко указан неблагоприятный тип ожирения с точки зрения влияния на атеросклеротическое поражение сосудов – абдоминальный. Механизм воздействия связан с метаболическими нарушениями, приводящими к нарастанию ЛПНП и снижению ЛПВП. Избыточный вес чаще всего сочетается с такими факторами, как малоподвижный образ жизни и избыточное питание, что создает условия для однонаправленных патологических изменений в организме. Таким образом, при кратком обзоре современных представлений о факторах риска развития сердечно–сосудистых заболеваний представляется возможным выделить, как нам кажется, два наиболее важных: это – гиперхолестеринемия и дисфункция эндотелия, к которой так или иначе приводят все оставшиеся моменты. Оба патологических фактора могут формировать начало и развитие атеросклеротических изменений в сосудах, а могут провоцировать вазоспастические реакции на фоне внешне интактных сосудов, с соответствующими клиническими проявлениями. Одним из основных направлений профилактики и лечения ССЗ по–прежнему является гиполипидемическая терапия. Основное место в настоящее время в ней принадлежит статинам. Это единственные препараты, при применении которых достоверно доказано увеличение показателя выживаемости пациентов с ИБС, в том числе и после перенесенного инфаркта миокарда. Статины объединяют группу полусинтетических препаратов (производные грибов – ловастатин, правастатин и симвастатин) и чисто синтетические соединения (флувастатин, аторвастатин, церовастатин). Механизм действия – угнетение синтеза холестерина в печени на стадии мевалоновой кислоты вследствие обратимого ингибирования ключевого фермента 3–гидрокси–3–метилглутарил–коэнзим А–редуктазы (ГМК–КОА–редуктазы) и увеличение числа и активности печеночных ЛПНП–рецепторов клеток, что способствует усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Это, в свою очередь, ведет к уменьшению в плазме крови концентрации холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП. Параллельно повышается уровень антиатерогенных ЛПВП. Нормализация липидного спектра приводит к замедлению прогрессирования и регрессу коронарного атеросклероза (исследования GISSI, MARS, PLAC–I, REGRESS). Следующий механизм – стабилизация «нестабильных» («активных») нестенозирующих бляшек: воздействие на липидные факторы их активации в результате уменьшения объема липидного ядра и коррекции нарушений его физико–химических свойств. Это предупреждает разрыв фиброзной покрышки; воздействие на нелипидные факторы активации бляшки (дисфункция эндотелия, местное воспаление). Статины увеличивают продукцию NO, тем самым увеличивают дилатацию коронарных сосудов. Противовоспалительная активность препаратов проявляется в подавлении образования молекул адгезии, торможении прилипания лейкоцитов к поверхности эндотелия, снижении секреторной активности и пролиферации макрофагов в атеросклеротической бляшке, уменьшении продукции противовоспалительных цитокинов, оказывающих блокирующее действие на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, снижение уровня СРБ. Антитромботическое действие – угнетение адгезии и агрегации Тр, уменьшение содержания фибриногена, фактора VII и ингибитора активации плазминогена. В большинстве исследований (Скандинавское исследование, CARE, LIPID, POST–CABG, HPS, ACCESS) доказана корреляционная зависимость между снижением в сыворотке уровня ХС ЛПНП и общего ХС и снижение риска возникновения нефатального и фатального повторного инфаркта миокарда. Статины хорошо всасываются. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в интервале между 1 и 2 часами. Статины и их метаболиты связываются с белками плазмы крови, большая часть принимаемой дозы выделяется с желчью (табл. 3). Отсюда вытекают рекомендации, касающиеся осторожного применения статинов у больных с заболеваниями печени в активной фазе, при повышении в крови уровня трансаминаз, при беременности и лактации, при индивидуальной непереносимости к любому компоненту препарата. Рекомендуемые дозы статинов подбираются индивидуально, начиная с минимальной (табл. 4). Как следует из выводов исследователей, положительный эффект при применении препарата не зависит от исходного уровня холестерина. Однако