в широкой амбулаторной практике (Анализ опыта лечения 10411 пациентов в России) Осипова Н.А., Любицев Н.И. Введение В практике амбулаторного врача боль является одним из наиболее частых патологических симптомов, по поводу которого пациент обращается к врачу. Боль может быть проявлением самых разнообразных заболеваний, в том числе относящихся к сферам специальных разделов медицины (хирургия, онкология, неврология и др.). В данной публикации речь идет о широко распространенных вариантах острой и хронической боли, с которыми часто приходится иметь дело врачу амбулаторной практики и семейному врачу, причем пациент обычно обращается к врачу только после того, как самостоятельно испробовал обычные безрецептурные анальгетики (парацетамол, метамизол, НПВП) и убедился в их неэффективности. Известно, что все эти неопиоидные анальгетики обладают невысоким анальгетическим потенциалом (достаточным для устранения только слабой боли) и согласно рекомендациям ВОЗ, разработанным для онкологических больных с хроническим болевым синдромом [5], являются средствами первой ступени трехступенчатой схемы фармакотерапии боли. Для устранения боли средней и сильной интенсивности (2 и 3 ступени терапии) в соответствии с указанной схемой ВОЗ требуются уже опиоидные анальгетики средней (трамадол, кодеин) или опиоидные высокой (препараты морфина, бупренорфина, фентанила) анальгетической потенции. Для амбулаторной практики наиболее актуальны острые и хронические болевые синдромы средней интенсивности, не купируемые простыми неопиоидными анальгетиками, так как именно они встречаются особенно часто и вызывают у врачей затруднения в выборе эффективной и доступной терапии. К ним относятся болевые синдромы, связанные с заболеваниями позвоночника, суставов, особенно в периоды обострений, травмами, амбулаторными инвазивными вмешательствами. Традиционная стратегия ВОЗ предполагает в подобных случаях применение опиоидных анальгетиков, способных устранить боль, не поддающуюся действию неопиоидных препаратов. В странах Европы и США эта стратегия используется и при лечении неонкологических болевых синдромов средней и высокой интенсивности, развивающихся в периоды обострения таких часто встречающихся заболеваний, как остеоартроз, остеохондроз позвоночника и др., что позволяет сохранить работоспособность и нормальное качество жизни пациентов. При этом назначают трамадол или даже опиоиды высокой потенции (бупренорфин, фентанил, трансдермально морфин, оксиморфон, оксикодон и др. внутрь) [10,2,3]. Вместе с тем опасные побочные эффекты (ПЭ) сильных наркотических анальгетиков общеизвестны. При кратковременной опиоидной терапии острой (травматической, хирургической) боли их можно контролировать и не иметь серъезных последствий, тогда как при длительной терапии на первый план выходят такие свойства наркотиков, как толерантность и зависимость. Толерантность к анальгетическому действию опиоида, развивающаяся уже через 2-3 недели терапии, приводит к необходимости постепенного наращивания его дозы [1] с дальнейшим формированием физической зависимости и возможной психической зависимости. Это не имеет существенного значения при лечении хронической боли у инкурабельных онкологических больных с ограниченным сроком жизни, но является сдерживающим фактором у пациентов социально активного возраста с болевыми синдромами, обусловленными неонкологическими заболеваниями. Поэтому продолжается поиск путей оптимизации лечения сильной нераковой хронической боли, лишенного опасных свойств наркотиков. Одним из направлений этого поиска является комбинация опиоидов с другими анальгетическими средствами с целью повышения эффективности обезболивания и снижения дозы опиоида, а следовательно, и всех связанных с ним нежелательных явлений. В хирургии это нашло свое отражение в разработке и внедрении в практику мультимодальных методов обезболивания, основанных на сочетании опиоида с другими средствами и методами аналгезии, действие которых ориентировано на разные периферические и центральные неопиоидные механизмы боли, в частности, с неопиоидными анальгетиками (НПВП, парацетамол, метамизол), регионарными блокадами, антагонистами NMDA-рецепторов (кетамин). В широкой амбулаторной медицинской практике важно иметь для лечения умеренной и сильной боли препараты, отвечающие следующим основным требованиям: эффективность; безопасность; отсутствие серьезных побочных эффектов; неинвазивность; удобство применения; доступность; отсутствие развития зависимости и толерантности. Опиоиды второй и особенно третьей ступени не отвечают требованиям полной безопасности и доступности (не назначаются врачами общей практики, не имеющими доступ к работе с наркотиками), а неопиоидные анальгетики первой ступени недостаточно эффективны и отнюдб не всегда безопасны [2]. Свойствами, удовлетворяющими указанным требованиям обладает новый комбинированный анальгетик Залдиар, включающий трамадол и традиционный неопиоидный анальгетик парацетамол. Комбинированный анальгетик Залдиар Залдиар содержит в одной таблетке 37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола, т.е. доза каждого анальгетика в комбинированной таблетке ниже, чем в официнальных формах этих отдельно взятых монопрепаратов (одна капсула трамадола содержит 50 мг вещества, одна таблетка парацетамола – 500 мг). Фармакодинамический профиль этого комбинированного препарата определяется суммацией свойств его компонентов. Трамадол представляет собой анальгетик с сочетанным опиоидным и неопоидным механизмом центрального действия. Как опиоид он является слабым агонистом m-рецепторов, значительно уступающим морфину, а неопиоидный компонент его анальгетического действия обусловлен блокадой обратного захвата норадреналина и серотонина [11]. Слабая связь с опиоидными рецепторами обусловливает низкий наркогенный потенциал трамадола и минимальную вероятность зависимости, поэтому он не принадлежит к списку наркотических средств и отнесен к сильнодействующим средствам [2]. Парацетамол является неопиоидным анальгетиком центрального действия, проявляющегося ингибированием высвобождения болевого нейротрансмиттера простагландина Е2 в структурах спинного мозга [4]. Таким образом, оба компонента препарата Залдиар оказывают тормозящее действие на разные звенья проведения болевой импульсации в структурах ЦНС, обеспечивая синергизм анальгетического эффекта. Этот синергизм явился основой для определения оптимального соотношения сниженных доз трамадола и парацетамола при создании готовой комбинированной лекарственной формы: 37,5/325 мг. Фармакокинетические характеристики трамадола и парацетамола при сочетанном применении в фиксированной лекарственной форме не изменяются по сравнению с применением каждого анальгетика в отдельности. После приема через рот таблетки максимальная концентрация трамадола в плазме достигается через 2,2 часа, а парацетамола – через 1 час. Период полувыведения двух метаболитов трамадола составляет 5,8 и 5,2 часов, а парацетамола 2,8 часа. То есть аналгезия наступает быстро за счет парацетамола, а затем усиливается и пролонгируется за счет трамадола [7]. Согласно инструкции начальная доза Залдиара должна составлять 1 таблетку (37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола) интервал между разовыми дозами не должен быть менее 6 часов. Максимальная суточная доза – 8 таблеток (300 мг трамадола и 2600 мг парацетамола), то есть установленные инструкцией дозы каждого компонента в составе препарата Залдиар значительно ниже их максимальных доз в виде монопрепаратов (400 мг и 4000 мг соответственно). При этом анальгетический эффект комбинации, по данным экспериментальных и клинических исследований, превышает эффект аналогичных доз каждого препарата в отдельности [7]. Преимущество Залдиара перед трамадолом заключается в том, что благодаря низкой дозе трамадола он не имеет статуса «учетного» и отпускается в аптеках по обычному рецепту врача любого профиля. Залдиар, однако, не является безрецептурным препаратом во избежание возможных злоупотреблений. Клинические исследования Залдиара Мультицентровые, рандомизированные, двойные слепые плацебо контролируемые и сравнительные клинические исследования эффективности трамадола/парацетамола, проведенные во многих странах при разных видах боли (острая послеоперационная, зубная, подострая и хроническая боль в спине, при остеоартрозе), показали достоверно более сильную и продолжительную аналгезию по сравнению с вызываемой равной дозой трамадола или парацетамола в режиме монотерапии [8,6,9]. С появлением Залдиара в России интерес к нему со стороны врачей, и пациентов все возрастает. Этому способствовали широкие клинические исследования в рамках программы «Гарант» – «Изучение особенностей применения препарата Залдиар в условиях обычной медицинской практики в России», организованные при спонсорской поддержке создателя и производителя препарата «Grunenthal GmbH» (Германия). Критериями включения в исследование были: возраст старше 14 лет и наличие боли любого генеза и локализации средней и сильной степени выраженности. Критерии исключения: повышенная чувствительность к компонентам препарата Залдиар, острая интоксикация алкоголем или препаратами, угнетающими ЦНС, одновременное применение ингибиторов МАО (и две недели после их отмены), тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, эпилепсия, неконтролируемая лечением, синдром отмены наркотиков. Интенсивность боли оценивали по шкале: «боли нет», «слабая боль», «умеренная боль», «сильная боль», «очень сильная боль». Об эффективности Залдиара судили по шкале: «боль исчезла», «боль значительно уменьшилась», «боль уменьшилась незначительно», «боль не изменилась», «боль усилилась». Залдиар назначали в дозе 1-2 таблетки, интервал между приемами не менее 6 часов. Максимальная доза – 8 таблеток в сутки (300 мг трамадола и 2600 мг парацетамола), с соблюдением всех условий, изложенных в инструкции к препарату. Каждый пациент отмечал в дневнике пациента начальную интенсивность боли («умеренная» или «сильная»), время приема первой таблетки Залдиара и количество принятых таблеток, затем через 30 минут, 1 час и 2 часа снова отмечал интенсивность боли по указанной выше шкале, а через 6 часов общую эффективность препарата по шкале эффективности обезболивания. Пациенты заполняли дневники в течение 7 дней. Врач-исследователь заполнял карту пациента, в которой регистрировались: демографические данные, диагноз, артериальное давление (АД), пульс, сопутствующие заболевания, интенсивность болевого синдрома, количество приемов препарата, качество обезболивания, нежелательные явления. Результаты применения Залдиара в амбулаторных медицинских учреждениях России Открытое многоцентровое послерегистрационное исследование эффективности и безопасности Залдиара при лечении острой (не менее 7 дней) и хронической боли выполнено у 10411 пациентов в 1055 учреждениях различных регионов России в период с 01.04.2005 по 29.07.2005. Средний возраст пациентов составил 48,1±15,1 лет, преобладали женщины (54,8%). Распределение пациентов по диагнозам болевых синдромов представлено на диаграмме (рис. 1). Из диаграмы следует, что более трети (34,9%) составили пациенты с вертеброгенной болью, еще более трети составили пациенты с посттравматической (переломы, вывихи, ушибы) и послеоперационной (соответственно 24 и 11,8%) болью; 15,4% пациентов получали Залдиар по поводу боли в суставах, 7,3% имели более одного диагноза и 6,4% – прочие. Лечение проводили врачи разных специальностей: неврологи (46,2%), хирурги (31,9%), травматологи (20,7%) и др. Оценка эффективности терапии Залдиаром Исходная интенсивность боли по данным субъективных оценок всего контингента исследованных пациентов (n=10411) соответствовала «сильной» – «очень сильной» у 68,2% и «умеренной» у 31,8%. В первый день терапии Залдиаром проводилась оценка начала, степени и продолжительности анальгетического действия препарата на этапах: через 30 минут, 1 час, 2 часа и 6 часов после первого приема препарата. Ослабление боли начиналось уже на 30-й минуте: у 1,3% боль полностью