на состояние углеводного обмена у мужчин с сахарным диабетом 2 типа Калинченко С.Ю., Тишова Ю.А. Не вызывает сомнений тот факт, что сахарный диабет (СД) представляет собой серьезную медико–социально–экономическую проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту числа больных, хроническим течением, высокой инвалидизацией и частотой осложнений. По данным экспертов ВОЗ, в 1989 году во всем мире насчитывалось 98,9 млн. больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа, в 2000 году – 157,3 млн. пациентов. В настоящее время на нашей планете насчитывается около 180 млн. больных сахарным диабетом [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003]. В 2010 году согласно прогнозам на нашей планете будут жить около 215 млн. человек с СД 2 типа. СД 2 типа является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате сочетания врожденных и приобретенных факторов, в механизме своего развития характеризующимся сочетанием двух фундаментальных патофизиологических дефектов: инсулинорезистентностью и нарушением функции b–клеток поджелудочной железы [Аметов А.С., 2003]. СД 2 типа развивается, как правило, в пожилом возрасте, после 40 лет. Также известно, что у мужчин с возрастом происходит постепенное снижение уровня тестостерона, приводящее к такому состоянию, как возрастной гипогонадизм, определяемому как биохимический синдром, возникающий в зрелом возрасте и характеризующийся недостаточностью андрогенов в сыворотке крови, сопровождающейся или не сопровождающейся снижением чувствительности организма к андрогенам, что может привести к значительному ухудшению качества жизни и неблагоприятно сказаться на функциях многих систем организма. Одновременность возникновения сахарного диабета и возрастного гипогонадизма, сопровождающегося снижением секреции как общего, так и свободного тестостерона, отмечена в многочисленных исследованиях [Andersson B. et al., 1994; Whitehead E.D., 1990; Morley J.E., 1998; Klyde B.J., 1994; Dhindsa S. et al., 2004]. При этом многими исследователями обнаружена связь между уровнем общего тестостерона в плазме и развитием СД 2 типа [Marin, Arver., 1998; DECODE study, Hu et al., 2004]. Исследования, направленные на поиск возможных механизмов взаимосвязи развития нарушений углеводного обмена и дефицита андрогенов, проводились и ранее, более 10 лет назад. Так, уже в 90–х годах ХХ века появились работы, указывающие на возможное участие инсулина в многофакторной системе регуляции секреции андрогенов, с одной стороны, и на влияние андрогенов на действие инсулина – с другой [Ebeling P. et al., 1995; Nestler J.E., Kahwash Z.J., 1989]. На модели экспериментального диабета у крыс обнаружено, что развитие диабета сопровождается снижением концентрации тестостерона в периферической крови, уменьшением количества рецепторов к ЛГ в клетках Лейдига, а также снижением функциональной активности клеток Лейдига. При введении данным животным экзогенного инсулина наблюдалась активация в клетках Лейдига 3b–гидроксистероиддегидрогеназы и как следствие – увеличение секреции тестостерона. При этом количество рецепторов к ЛГ также достигало нормального уровня [Adahi E.Y et al., 1982]. В ряде исследований было выявлено, что при гипогонадизме у мужчин имеет место инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. В исследовании TELECOM при обследовании 1292 пациентов была выявлена четкая отрицательная связь между уровнями тестостерона и инсулина, не утратившая своей значимости после поправки с учетом веса, возраста, наличия ожирения, уровня гликемии, потребления алкоголя и курения [Simon et al., 1997]. В ходе проведенного в 1994 г. многолетнего Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MMAS) было установлено, что низкий уровень свободного тестостерона увеличивает риск развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа, а введение препаратов тестостерона ведет к уменьшению инсулинорезистентности [Stellato et al., 2000]. У мужчин с раком предстательной железы, которым проводилась фармакологическая кастрация агонистами гонадотропин–рилизинг гормона, также отмечалось повышение уровня инсулина и снижение чувствительности к инсулину [Smith J.C. et al., 2001] (рис. 1). В исследовании CALDIA было обнаружено, что у мужчин СД 2 типа ассоциирован с более низким уровнем тестостерона, уровень последнего также был связан отрицательно с ИМТ и концентрацией инсулина натощак. При изучении когорты 985 мужчин в возрасте от 40 до 79 лет, 110 из них с СД 2 типа имели существенно более низкий уровень общего тестостерона и ГСПС, нежели пациенты без этого заболевания. Причем статистическая разница не исчезала после поправки с учетом возраста и ИМТ [Defay R. Et al., 1998]. В то же время уровни эстрогенов и андростендиона не имели подобной корреляции. Большой вклад внесли данные Массачусетского исследования изучения старения мужчин – проспективного исследования, которое среди прочих параметров оценивало уровень тестостерона и последующее развитие сахарного диабета у мужчин 40–70 лет. Первоначально уровень общего тестостерона, свободного тестостерона и ГСПС определяли в 1987–1989 году, а через 10 лет у пациентов исследуемой группы оценивали заболеваемость сахарным диабетом 2 типа, а также определяли факторы риска его возникновения. Данное исследование показало, что низкий уровень тестостерона и низкий уровень ГСПС являются предикторами развития инсулинорезистентности и, следовательно, сахарного диабета 2 типа. Риск развития СД 2 типа составлял 1.58 при снижении свободного тестостерона на 1 стандартное отклонение (4 нг/дл) и 1,89 при снижении ГСПС на 1 стандартное отклонение (16 нмоль/л) [Stellato et al., 2000]. Эти данные подтверждаются и исследованием факторов риска развития СД 2 типа (исследование MRFIT) [Haffer et al., 1996]. У мужчин с сахарным диабетом 1 типа иногда выявляется гипогонадизм, причиной которого является гипотрофия тканей, возникающая на фоне декомпенсации диабета, однако наш опыт показывает, что секреция андрогенов в этом случае полностью восстанавливается после компенсации диабета. В редких случаях гипогонадизм наблюдается у пациентов, у которых сахарный диабет развился до начала полового созревания и период полового созревания протекал на фоне декомпенсации сахарного диабета. Следовательно, у пациентов с сахарным диабетом 1 типа при хорошем метаболическом контроле, который возможен только в отсутствие дефицита вводимого инсулина, не происходит снижения секреции тестостерона. При сахарном диабете 2 типа у пациентов, находящихся на пероральной сахаропонижающей терапии, всегда имеет место инсулинорезистентность или дефицит инсулина, следовательно, и метаболизм андрогенов принципиально отличается от их метаболизма у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, находящихся на инсулинотерапии. Мы считаем, что секреция и метаболизм андрогенов отличаются в зависимости не только от типа диабета, но и от характера получаемой терапии. По нашим данным, полученным в результате исследования уровней тестостерона у мужчин, страдающих сахарным диабетом 2 типа и находящихся на инсулинотерапии, как и у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, не отмечается выраженного снижения секреции тестостерона, что, скорее всего, обусловлено стимулирующим влиянием инсулина на выработку тестостерона в клетках Лейдига. В то же время у всех пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получающих пероральную сахаропонижающую терапию, отмечалось снижение секреции тестостерона. Данные уровней тестостерона у больных сахарным диабетом 1 типа, а также 2 типа, находящихся на пероральной сахаропонижающей терапии и инсулинотерапии, представлены на рисунке 2. При анализе данных литературы закономерно возникает вопрос – что же первично: снижение тестостерона (обусловленное возрастными изменениями), которое вносит определенный вклад в развитие сахарного диабета 2 типа или же наличие сахарного диабета ведет к снижению секреции тестостерона? Ответ на данный вопрос очень важен, поскольку он предполагает патогенетические подходы к лечению как диабета, так и возрастного андрогенного дефицита. Tibblin G et al. (1996) считают, что снижение тестостерона является не только фактором риска возникновения ожирения, но и независимым фактором риска возникновения сахарного диабета 2 типа, поскольку дефицит тестостерона ведет к развитию инсулинорезистентности. Позитивное влияние экзогенно вводимых андрогенов у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и возрастным андрогенным дефицитом было продемонстрировано Boyanov M.A. et al. (2003). В исследование были включены пациенты, находящиеся на пероральной сахаропонижающей терапии (табл. 1). Как видно из таблицы, применение андрогенов ведет к улучшению метаболического контроля сахарного диабета, что выражается в снижении уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), а также снижению веса, уменьшению соотношения объем талии/объем бедер, которое отражает уменьшение количества висцеральной жировой ткани. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что применение тестостерона ундеканоата ведет к снижению активности абдоминальной липопротеин–липазы. Может ли монотерапия, направленная на нормализацию уровня тестостерона без применения сахаропонижающих препаратов, приводить к улучшению углеводного обмена? Мы считаем, что у пациентов с сахарным диабетом на стадии гиперинсулинемии может. Эффект ее обусловлен как прямым влиянием тестостерона на уменьшение инсулинорезистентности в мышечной ткани [Marin P. et al., 1992], так и опосредованным влиянием тестостерона через уменьшение количества висцеральной жировой ткани, а также влиянием тестостерона на лептин, приводящим к снижению аппетита. Наши данные о нормализации показателей углеводного и жирового обмена на фоне терапии хорионическим гонадотропином (1000–2000 МЕ внутримышечно 2 раза в неделю) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом, не получающих сахаропонижающей терапии, представлены в таблице 2. Приводим описание клинического случая, наглядно демонстрирующего эффект заместительной гормональной терапии в отношении углеводного обмена при сахарном диабете 2 типа. Пациент Г., 1952 г.р., обратился в отделение андрологии и урологии ЭНЦ РАМН в сентябре 2005 года с жалобами на повышенные нестабильные показатели гликемии в течение суток (10–20 ммоль/л), онемение нижних конечностей, затруднения при ходьбе, боли в нижних конечностях при ходьбе и в покое. Диагноз «сахарный диабет 2 типа, тяжелого течения, стадия декомпенсации» выставлен в 2004 году. С момента установления диагноза находится на инсулинотерапии (Актрапид 10 Ед 3 раза/сут. перед приемом пищи), компенсация диабета на данном фоне не достигнута. Диету не соблюдает, самоконтроль отсутствует. При обследовании в отделении андрологии ЭНЦ РАМН выявлены дистальная диабетическая полинейропатия (полное отсутствие вибрационной, температурной, тактильной чувствительности на обеих нижних конечностях), центральное ожирение (объем талии 119 см), артериальная гипертензия (АД 180/120 мм рт.ст.), дислипидемия (холестерин 5,9 ммоль/л, ЛПНП 4,4 ммоль/л), андрогенодефицит (тестостерон 16,3 нмоль/л, СССГ 164,4 пмоль/л), гликированный гемоглобин HbА1с 9,9%. ИРИ 47,9 мкЕд/мл. Назначено лечение: соблюдение диеты с ограничением легко усваиваемых углеводов и жиров животного происхождения, самоконтроль гликемии, метформин 500 мг по 1 т 3 р/сут., тиоктовая кислота БВ 600 мг 1 т/сут., хорионический гонадотропин 2000 ед внутримышечно 1 раз в 4 дня, рекомендована консультация кардиолога. На фоне данного лечения через 3 месяца отмечено существенное улучшение общего состояния: стабилизация гликемии в течение суток (не более 10 ммоль/л), постепенное восстановление чувствительности в области нижних конечностей, нормализация походки, исчезновение боли в области нижних конечностей при ходьбе и в покое, уменьшение веса и окружности талии до 107 см, нормализация уровня тестостерона, ИРИ, снижение и стабилизация показателей АД (140/90 мм рт.ст. в течение суток, с периодическим повышением не более 160/100 мм рт.ст.), нормализация уровня холесте