с метаболическим синдромом без сахарного диабета? Мамедов М.Н. Введение Метаболический синдром является одной из актуальных проблем современной медицины, что обусловлено тремя обстоятельствами. Во–первых, это его распространенность в популяции взрослого населения. Мета–анализ эпидемиологических исследований показывает, что в индустриально развитых странах 15–25% лиц в возрасте 40–70 лет имеют все основные компоненты метаболического синдрома. По прогнозам, в 2025 году ожидается увеличение числа больных с метаболическим синдромом на 50% [1]. Во–вторых, риск развития сердечно–сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом и сахарным диабетом, в 2–3 раза выше по сравнению как с отдельно взятыми факторами риска, так и их сочетанием [2]. И в–третьих, значение метаболического синдрома в практической медицине является существенным [3]. Показано, что метаболический синдром имеет причинно–следственную связь и ассоциацию с другими часто встречаемыми заболеваниями (гипертоническая болезнь, ожирение, жировая дистрофия печени, синдром поликистозного яичника, эректильная дисфункция, подагра и др). Вопросы диагностики метаболического синдрома являются предметом широкой дискуссии. На сегодняшний день существует не менее трех определений метаболического синдрома, которые, на первый взгляд, не имеют радикальных различий по набору компонентов. Однако в одном определении на первое место ставится наличие инсулинорезистентности и/или гипергликемии (ВОЗ, 1998 год), а в других – абдоминальное ожирение (Международная федерация диабета, 2005 год). Наиболее широко применяются критерии, предложенные Образовательной программой США по холестерину (2001 год), согласно которым достаточно наличия трех и более из пяти (абдоминальное ожирение, гипергликемия, гипертриглицеридемия, низкий уровень ХС ЛПВП и артериальная гипертония) [2,4–5]. В 2004 году Всероссийское научное общество кардиологов также рекомендовало эти критерии для применения в клинической практике. Схемы эффективной медикаментозной коррекции метаболического синдрома также не разработаны. С одной стороны, препараты, применяемые для коррекции метаболического синдрома, должны снизить выраженность его компонентов, с другой стороны, предотвратить риск развития сердечно–сосудистых заболеваний и сахарного диабета. На сегодняшний день эксперты полагают, что для коррекции многокомпонентного метаболического синдрома необходимо применение принципа «полипилл». В многоцентровых исследованиях (ASCOT, HPS, ALLHAT) было показано, что у лиц с высоким риском сочетанное применение гипотензивных и гиполипидемических препаратов приводит к достоверному снижению сердечно–сосудистых осложнений [6]. Однако сочетанное применение этих групп препаратов не решает задачу снижения риска сахарного диабета. Американский ученый Haffner S. провел мета–анализ трех проспективных исследований (IRAS, MCDS, SAHS), согласно которому у лиц с метаболическим синдромом конверсия нарушения толерантности к глюкозе в сахарный диабет довольно высокая и за 5 лет в среднем составляет 40% [7]. В реальной практике, изменение образа жизни воспринимается, как трудновыполнимая задача, и только у 30% лиц с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) может считаться успешным методом лечения. Эти обстоятельства требуют применения медикаментозной терапии у большинства больных с НТГ. С учетом того, что при НТГ уровень сахара натощак может быть в пределах нормы (близко к верхней границе нормы) и только постпрандиальная концентрация сахара в крови остается высокой, проведение агрессивной сахароснижающей терапии с использованием препаратов сульфонилмочевины и инсулинотерапии при данном состоянии не уместно. Это угрожает развитием гипогликемического состояния [8]. Сегодня для медикаментозной коррекции НТГ потенциально могут применяться три группы антигипергликемических препаратов: метформин, акарбоза и тиазолидиндионы. Акарбоза, локально блокируя активность кишечного фермента – a–глюкозидазы, уменьшает абсорбцию глюкозы на самой ранней стадии пищеварения, что приводит к снижению уровня постпрандиальной гипергликемии. Тиазолидиндионы являются «инсулин–сенситайзерами», то есть улучшают чувствительность к инсулину. Первый представитель этой группы – троглитазон показал хорошие результаты по предупреждению сахарного диабета, однако из–за развития серьезных побочных эффектов пришлось отказаться от его дальнейшего использования [9]. Исследования с применением нового поколения тиазолидиндионов (росиглитазона и пиоглитазона) будут завершены в 2007–2008 годах. Бигуаниды (метформин) имеют четыре механизма действия (улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину и снижение гиперинсулинемии, подавление глюконеогенеза – уменьшение повышенной продукции глюкозы печенью, периферический анорексигенный эффект и уменьшение всасывания углеводов в кишечнике), что в конечном итоге приводит не только к снижению инсулинорезистентности, но и к позитивным метаболическим эффектам [10]. Начиная с 90–х годов ХХ века, метформин широко применяется в эндокринологической практике для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа и синдрома поликистозного яичника. В исследовании UKPDS 34 (The UK Prospective Diabetes Study 34) было продемонстрировано, что на протяжении 10 лет метформин способствовал снижению смертности, обусловленной сахарным диабетом, инфарктом миокарда и инсультом. В последующем эффективность метформина была показана и у лиц с нарушением толерантности к глюкозе и ожирением [11]. В частности, систематический прием метформина в течение 2,8 лет привел к предотвращению риска развития сахарного диабета на 31% [12]. Таким образом, метформин может рассматриваться как препарат выбора для коррекции промежуточного этапа нарушения углеводного обмена. Однако опыт применения препарата у лиц с метаболическим синдромом в кардиологической практике практически отсутствует. Целью настоящего исследования является изучение клинической эффективности и безопасности метформина в сравнении с обычной терапией у лиц с метаболическим синдромом без сахарного диабета. Материалы и методы В открытое и параллельное исследование продолжительностью 12 недель были включены 40 пациентов (19 мужчин и 21 женщина) в возрасте 30–65 лет (средний возраст 54±2 лет) с метаболическим синдромом. Метаболический синдром был установлен при наличии трех и более из пяти ниже перечисленных компонентов: 1) абдоминальное ожирение (АО) – окружность талии для мужчин > 102 см и для женщин > 88 см; 2) гипертриглицеридемия > 1,7 ммоль/л; 3) низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) < 1 ммоль/л для мужчин и 130/85 мм рт.ст.; 5) гипергликемия – уровень сахара в венозной плазме натощак >6,1 ммоль/л. При этом наличие нарушения толерантности к глюкозе было обязательным условием включения пациентов в исследование. После скрининга пациенты распределись в две группы: I – основная группа (n=20) и II – контрольная группа (n=20). В основной группе к имеющейся терапии добавлялась Метфогамма (Верваг Фарма, Германия) в дозе 500 мг. Через 2 недели под контролем уровня сахара крови натощак доза препарата увеличивалась до 1000 мг в сутки в два приема. Контрольная группа больных находилась под наблюдением и получала прежнюю терапию (рис. 1). Все пациенты были опрошены по русифицированной версии стандартного опросника ARIC (личный анамнез, перенесенные и сопутствующие заболевания, учет принимаемых лекарств, статус курения, употребления алкоголя, семейный анамнез, опросник Роуза, аллергический статус и т.д.). Артериальное давление измерялось ртутным манометром с точностью до 2 мм рт.ст., двукратно с 5–минутным интервалом, в положении сидя в покое. Систолическое АД (САД) фиксировали при появлении I тона Короткова (I фаза), диастолическое АД (ДАД) при исчезновении тонов (V фаза). Для анализа использовали среднюю величину из двух измерений. Масса тела измерялась с точностью до 0,1 кг. Окружности талии измеряли с точностью до 0,5 см. Забор крови из локтевой вены осуществлялся утром натощак после 12–часового голодания. Содержание общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке (ммоль/л) определяли с помощью ферментных наборов фирмы «Human» на автоанализаторе «Airone–200» (США). ХС ЛПВП определяли тем же методом, что и общий ХС, после осаждения из сыворотки липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) фосфовольфраматом Na c MgCl2. ХС ЛПНП вычисляли по формуле Friedwald et al. ХС ЛПНП (ммоль/л) = общий ХС – (ТГ/2,2 + ХС ЛПВП). Концентрацию глюкозы (ммоль/л) в плазме венозной крови исследовали глюкозооксидазным методом на глюкометре «Эксан–Г» натощак и через 2 час после теста толерантности к глюкозе (ТТГ) с применением 75 г глюкозы. Содержание иммунореактивного инсулина (мкед/мл) в плазме крови определяли с использованием стандартных радиоиммунных наборов Abbott (США) на автоматическом иммуноанализаторе Axcym (США) иммуноферментным флюоресцентным поляризационным методом. Концентрацию креатинина (ммоль/л) определяли фотометрическим калориметрическим тестом для кинетических измерений. Концентрация лактата (ммоль/л) определяли ферментативным калориметрическим методом с помощью пероксидазы. Все пациенты были обеспечены дневником для регистрации побочных действий и шкалой самооценки качества жизни. Статистическая обработка Данные представлены в виде средних арифметических значений и ошибок среднего. Результаты обработаны с помощью пакета прикладных программ «Statistica» (пятая версия, разработанная для Microsoft Windows 95). Достоверность различий оценивали по двум методам: вариационная статистика с использованием t–критерия Стьюдента для независимых выборок и метод Вилкоксона для парных случаев непараметрических распределений. Различия считали достоверными при значениях р<0,05. Результаты Исследование завершили все 40 пациентов. По данным анамнеза, представленных медицинских документов и ЭКГ в покое у 42% пациентов с метаболическим синдромом установлена ИБС (стенокардия напряжения ФК I–II степени или перенесенный инфаркт миокарда). У пациентов в 10–30% случаях были выявлены заболевания опорно–двигательной системы и желудочно–кишечного тракта. Исходно 90% больных принимали гипотензивную терапию (1/3 сочетанную гипотензивную терапию, в остальных случаях монотерапия– ингибиторы АПФ, b–блокаторы и мочегонные препараты). Липидоснижающую (статины) и антиагрегантную (ацетилсалициловая кислота) терапию получали только 10% пациентов. Сравнительный анализ (t–тест для различных дисперсий) исходных показателей показал, что две группы больных были сопоставимы и не имеют достоверных различий. У всех пациентов регистрировались те или иные нарушения углеводного обмена: в 50% случаях высокой гликемии натощак (ВГН) она сочеталась с НТГ, 35% имели НТГ без ВГН и 25% ВГН без НТГ. В основной группе 17 больных окончили курс терапии Метфогаммой в дозе 1000 мг в сутки. Трое пациентов получали Метфогамму в дозе 1700 мг в сутки, основанием чему служило наличие ожирения (вес тела свыше 100 кг и сочетание ВГН и НТГ). На фоне антигипергликемической терапии отмечалось достоверное снижение уровня сахара как натощак, так и через 2 часа после ТТГ. Причем это изменение оказалось более существенным через 2 часа (5 и 17% соответственно). Таким образом, у 60% пациентов были достигнуты целевые уровни сахара натощак (<6,1 ммоль/л) и/или через 2 часа после ТТГ (<7,8 ммоль/л). В контрольной группе уровень сахара в динамике не подвергся изменению (рис. 2). Аналогичная тенденция отмечается и по уровню иммунореактивного инсулина. На фоне лечения Метфогаммой отмечалось достоверное снижение индекса инсулинорезистентности (HOMA IR) на 35% как по сравнению с исходным уровнем, так и контрольной группой (табл. 1). 12–недельное лечение Метфогаммой привело к дополнительному снижению систолического АД на 7% и диастолического АД на 2,4%, что оказалось достоверным по сравнению с исходным уровнем. Более того, у 1/4 больных прием Метфогаммы привел к достижению целевого уровня АД (<130/85 мм рт.ст.). На фоне терапии отмечалось незна