Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Бугримова М.А., Патарая С.А., Шаипова А.М. В середине 70-х годов прошлого века был синтезирован первый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), пригодный при приема внутрь - каптоприл. За прошедшие три десятилетия появились несколько десятков химических соединений, способных тормозить активность превращения ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II и тем самым подавлять повышенную активность ренин-ангиотензиновых систем (РАС) в крови и тканях. В молекуле подавляющего большинства новых ингибиторов АПФ в отличие от каптоприла не содержится сульфгидрильная группа, наличием которой объясняются такие клинически значимые свойства сульфгидрильных ингибиторов АПФ, как высокая антиоксидантная активность и активация АТФ-зависимых калиевых каналов. Одним из немногих исключений является зофеноприл, который выпускается фармацевтической компанией Berlin-Chemie/Menarini International под торговым названием Зокардис. Как и каптоприл, зофеноприл относится к сульфгидрильным ингибиторам АПФ, однако оказывает более продолжительное действие. Кроме того, зофеноприл выделяется среди доступных ингибиторов АПФ длительного действия физико-химическими свойствами и особенностями фармакодинамики и фармакокинетики, из которых наибольшее клиническое значение имеют его выраженная антиоксидантная активность, высокая липофильность, кардиоселективность [1-4]. Клиническая фармакология зофеноприла Как и каптоприл, зофеноприл по химической структуре относится к сульфгидрильным ингибиторам АПФ. В отличие от каптоприла в молекуле зофеноприла две сульфгидрильные группы, из которых одна образует тиоэфирную связь с бензоильным остатком, а другая прочно связана с фениловым остатком. Зофеноприл выпускается в виде кальциевой соли. Наличием двух сульфгидрильных групп объясняется, почему антиоксидантные свойства зофеноприла более выражены, чем у других ингибиторов АПФ (возможно, за исключением каптоприла). Активный диацидный метаболит - зофеноприлат прочно связывается с активным центром АПФ и тормозит активность этого фермента в плазме крови в течение более 24 часов. В стенке аорты зофеноприл, рамиприл и лизиноприл тормозят активность АПФ в течение более 2 суток, что соответствует длительному антигипертензивному действию этих ингибиторов АПФ. Зофеноприл выделяется среди других ингибиторов АПФ более выраженным и более длительным торможением активности АПФ в сердце. Зофеноприл вызывает значительное (на 70-90%) снижение активности АПФ в сердце через 4 часа после приема препарата внутрь, причем этом эффект сохраняется в течение 24 часов [5,6]. Благодаря своему мощному антиоксидантному действию зофеноприл ослабляет повреждение миокарда и нарушения его сократительной функции в условиях ишемии-реперфузии. Это проявляется в уменьшении высвобождения креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы, более быстром восстановлении сократительной способности левого желудочка (ЛЖ) и увеличении коронарного кровотока. Зофеноприл также ослабляет реперфузионное повреждение эндотелия коронарных артерий, что проявляется быстрым восстановлением коронарного кровотока во время реперфузии. Все эти кардио- и вазопротективные эффекты наблюдаются при назначении зофеноприла и в меньшей степени каптоприла, эти эффекты не наблюдаются при назначении рамиприла, фозиноприла или эналаприла. Только зофеноприл и каптоприл усиливают расслабление ЛЖ на модели изолированного работающего сердца морской свинки. Этот эффект не наблюдается при назначении лизиноприла и квинаприла. В ишемизированном миокарде зофеноприл (в отличие от других ингибиторов АПФ) увеличивают образование простагландинов, которые, как полагают, играют кардиопротективную роль. Этот эффект не зависит ни от торможения активности АПФ, ни от накопления брадикинина, а вероятнее всего, связан с антиоксидантной активностью сульфгидрильных ингибиторов АПФ. Это предположение подтверждается тем, что кардиопротективное действие эналаприла в условиях ишемии миокарда не проявляется при его совместном назначении с индометацином, а кардиопротективное действие зофеноприла лишь незначительно ослабевает под влиянием индометацина. Как и другие ингибиторы АПФ, зофеноприл ослабляет эндотелиальную дисфункцию, что проявляется вазодилатацией в ответ на введение ацетилхолина или брадикинина. Однако лишь зофеноприл потенцирует сосудорасширяющее действие оксида азота, причем как эндогенного, высвобождаемого из эндотелия, так и экзогенного, который высвобождается, например, из нитроглицерина. Этот потенцирующий эффект связывают с антиоксидантными свойствами сульфгидрильных ингибиторов АПФ, которые нейтрализуют свободные радикалы кислорода и супероксид-анион, которые инактивируют оксид азота. Потенцирующим влиянием сульфгидрильных ингибиторов АПФ на активность оксида азота объясняется, почему только зофеноприл потенциирует антиишемическое действие нитровазодилататоров и предотвращают развитие толерантности к нитратам. Следовательно, наряду с особым кардиопротективным действием зофеноприл выделяется среди других ингибиторов АПФ (включая каптоприл) особенным вазопротективным действием - способностью предохранять оксид азота от инактивации. Учитывая, что нарушение эндотелиальной функции, которое проявляется, в частности, пониженным высвобождением оксида азота, играет важную роль в патогенезе как артериальной гипертензии (АГ), так и атеросклероза, уникальное оксид азота-сберегающее действие сульфгидрильного ингибитора АПФ зофеноприла делает его препаратом выбора для длительного лечения АГ, а также сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза и сахарного диабета (СД). Зофеноприл защищает эндотелий сосудов от ишемического повреждения, тормозит апоптоз эндотелиальных клеток коронарного русла, а также способствует их митозу, пролиферации под влиянием эндотелиального фактора роста. Зофеноприл вызывает новообразование капилляров (ангиогенез), что объясняют его влиянием на пролиферацию эндотелиальных клеток или торможением их апоптоза [1-4,7]. Таким образом, в отличие от несульфгидрильных ингибиторов АПФ зофеноприл обладает особыми кардио- и вазопротективными эффектами, благодаря которым они могут считаться препаратами первого ряда для лечения АГ, различных форм ИБС и СД (табл. 1). Как и другие ингибиторы АПФ, зофеноприл тормозит перекисное окисление липидов макрофагами и образование супероксид-аниона в нейтрофилах, которые стимулируются ангиотензином II. Однако только сульфгидрильные ингибиторы АПФ и в особенности зофеноприл тормозят окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в плазме крови и снижают содержание свободных радикалов кислорода в плазме и клетках. Каптоприл как антиоксидант значительно слабее, чем зофеноприл. В частности, он не уменьшает образование супероксид-аниона в нейтрофилах. Возможно, это связано с тем, что менее липофильный каптоприл хуже проникает через клеточные мембраны, чем высоколипофильный зофеноприл. В отличие от зофеноприла каптоприл также не улучшает эндотелий-зависимой вазодилатации. Поэтому предполагают, что существует связь между эндотелий-зависимой вазодилатацией и образованием супероксид-аниона. Повышенное содержание свободных радикалов кислорода в крови и артериальной стенке и увеличение образования супероксид-аниона - все это проявления окислительного стресса в артериальной стенке, который в настоящее время рассматривается в качестве одного из основных механизмов развития атеросклероза. Сульфгидрильные ингибиторы АПФ более эффективно подавляют окислительный стресс, чем несульфгидрильные препараты, причем зофеноприл значительно более эффективен, чем каптоприл. Антиоксидантная активность зофеноприла, впервые обнаруженная в экспериментальных исследованиях, имеет важное клиническое значение. Недавно это было продемонстрировано C. Napoli и соавт. на нелеченых больных с артериальной гипертензией. Они обнаружили, что у больных АГ атерогенные ЛПНП более легко окисляются по сравнению со здоровыми лицами. А как известно, окисленные ЛПНП обладают более выраженной атерогенной активностью, чем неокисленные. Способность ЛПНП окисляться у больных АГ значительно уменьшалась или нормализовывалась после 12-недельной терапии зофеноприлом, но не изменялась при лечении эналаприлом. Косвенным образом, с использованием конкурентного ингибитора нитрооксид-синтетазы, получены доказательства, что у больных АГ ингибиторы АПФ увеличивают синтез оксида азота эндотелиальными клетками, причем эффект зофеноприла значительно более выражен, чем эффект эналаприла [8]. Следовательно, зофеноприл можно считать ингибитором АПФ выбора для первичной или вторичной профилактики атеросклероза (и, в частности, ИБС) у больных с АГ или СД. Антиатерогенные эффекты зофеноприла доказаны в опытах на модели атеросклероза у крыс. Кардиопротективное действие зофеноприла связано не только с его антиоксидантной активностью, но и со способностью активировать АТФ-зависимые калиевые каналы и тормозить активность внутрисердечной РАС. Ведь, помимо прочего, зофеноприл открывает АТФ-зависимые калиевые каналы, что является одним из механизмов кардиопротекции. В экспериментальных исследованиях показано, что зофеноприлат предотвращает апоптоз эндотелиальных клеток и вызывает ангиогенез коронарных артерий. На модели гипертрофии ЛЖ продемонстрирована способность зофеноприла уменьшать образование коллагена и развитие фиброза в миокарде ЛЖ. Зофеноприл отличается высокой липофильностью, благодаря которой он легко проникает в органы и ткани и может оказывать органопротективное действие в результате торможения активности локальных РАС и потенцирования активности кинин-калликреиновых систем. Индекс липофильности зофеноприла составляет 3,5 и свидетельствует о том, что он более липофилен, чем большинство других ингибиторов АПФ (табл. 2). После метаболической трансформации липофильность зофеноприла, как и других ингибиторов АПФ, уменьшается. Тем не менее активный диацидный метаболит зофеноприла - зофеноприлат по липофильности значительно превосходит каптоприл, лизиноприл, эналаприлат. Зофеноприл (зофеноприлат) отличается от других ингибиторов АПФ более избирательным и более длительным действием в отношении сердечной АПФ. Хотя период полужизни зофеноприлата в плазме крови довольно короткий (около 5 часов), в сердце он подавляет активность АПФ в течение более 24 часов. В сердце накапливается как зофеноприл, так и зофеноприлат. Накопление наиболее липофильного ингибитора АПФ фозиноприла в сердце примерно в 1,5 раза больше, чем накопление зофеноприла. Что касается активных диацидных метаболитов этих ингибиторов АПФ, то захват зофеноприлата сердечной мышцей более чем в 30 раз превышает захват фозиноприлата, не говоря уже об активных метаболитах других ингибиторов АПФ. Предполагают, что избирательное накопление зофеноприлата в сердце связано с тем, что в отличие от рамиприла и фозиноприла гидролиз зофеноприла с образованием активного метаболита может происходить в сердечной ткани. Так или иначе, но после назначения зофеноприла (зофеноприлата) активность сердечной АПФ снижается в значительно большей степени, чем после назначения фозиноприла (фозиноприлата), рамиприла (рамиприлата) и других доступных ингибиторов АПФ. Это означает, что в отличие от всех доступных ингибиторов АПФ зофеноприл (вернеее сказать, зофеноприлат) способен не только тормозить активность циркулирующей и тканевых РАС, но и действовать на внутриклеточном уровне и, в частности, внутри кардиомиоцитов. Обнаруженные в экспериментах in vitro и in vivo особые кардиопротективные эффекты зофеноприла, уникальные для класса ингибиторов АПФ, были подтверждены в контролируемых исследованиях у человека. В частности, кардиопротективное действие зофеноприла у больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ), было продемонстрировано в нескольких рандомизированных исследованиях, выполненных в рамках научно-исследовательской программы SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation) [4]. В частности, в плацебо-контролируемом исследовании SMILE снижение ранней смертности больных острым ИМ пр