Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Значение ацетилсалициловой кислоты (АСК), как эффективного и доступного антиагрегантного средства, является общепризнанным. Несмотря на появление других дезагрегантов, АСК остается препаратом, наиболее часто и широко используемым для первичной и вторичной профилактики сердечно–сосудистых событий и смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярной болезнью [1], а также для предотвращения тромбоэмболических осложнений у лиц с пороками сердца, искусственными клапанами, мерцательной аритмией, неатеросклеротическими поражениями аорты и ее крупных ветвей, рецидивирующими тромбоэмболиями легочной артерии. Кроме того, АСК продолжает применяться как противовоспалительное и анальгетическое средство при перикардите, синдроме Дресслера, ревматизме, прогрессирующем системном склерозе, болевых синдромах различного генеза. Одним из факторов, чаще всего ограничивающих использование АСК, являются ее побочные эффекты, и в первую очередь – воздействие на желудочно–кишечный тракт (ЖКТ). Патофизиологические механизмы (необратимое ингибирование циклооксигеназы–1, нарушение синтеза простагландинов и тромбоксана А2) и клинические проявления воздействия АСК на слизистую желудка многократно описаны в литературе и не требуют подробного изложения в рамках настоящей публикации. Следует лишь отметить, что, по данным многоцентровых контролируемых исследований, тяжелые поражения верхних отделов ЖКТ при приеме АСК встречаются относительно редко. Так, эрозии и язвы желудка наблюдаются в 0,8–2,6% случаев, а массивные желудочно–кишечные кровотечения возникают менее чем у 1% пациентов, принимающих указанный препарат [2]. В большинстве случаев причиной отмены АСК служат т.н. «малые» диспепсические явления – дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, изжога (частота возникновения таких симптомов варьирует от 5,2% до 40% [2]). Соответственно, усилия фармакологов были направлены на создание препаратов АСК, в минимальной степени воздействующих на ЖКТ. Первыми такими средствами стали препараты, покрытые кишечно–растворимой оболочкой, устойчивой к воздействию желудочного сока. Благодаря такому покрытию АСК всасывается в тонком кишечнике, а не в желудке (соответственно не раздражает слизистую последнего) [3]. Вместе с тем кишечно–растворимая оболочка существенно замедляет всасывание АСК [4] и снижает его биодоступность [5]. Было установлено, что АСК с кишечно–растворимым покрытием в дозах менее 100 мг/сут. в меньшей степени ингибирует синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах, и соответственно может оказывать менее выраженный антиагрегантный эффект (особенно у лиц с избыточной массой тела) по сравнению с обычными препаратами [6]. Эти данные были представлены по результатам предварительного исследования на 5–й ежегодной Конференции по атеросклерозу, тромбозу и сосудистой биологии Американской Ассоциации Кардиологов (Сан–Франциско, 2004 г.). Основной вывод проведенного исследования заключается в том, что практикующие врачи должны осознавать потенциальные проблемы, связанные с низкими дозами кишечно–растворимых форм АСК. У тяжелых пациентов врачи должны оценивать агрегацию тромбоцитов, используя обычную АСК или высокие дозы кишечно–растворимых препаратов (в связи с чем предлагается использовать с профилактической целью кишечно–растворимые препараты, содержащие не менее 325 мг АСК) [2]. Однако токсичность АСК в отношении слизистой желудка является дозозависимой [7], и, соответственно, увеличение дозы может сопровождаться нарастанием частоты побочных эффектов. Не следует забывать и о том, что после всасывания АСК ингибирует циклооксигеназу 1 во всех органах и тканях (т.е. и в слизистой оболочке желудка). Поэтому не удивительно, что диспепсические явления даже на фоне приема таблетированных препаратов, покрытых кишечно–растворимой оболочкой, возникают существенно чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо (хотя и несколько реже, чем при использовании «обычной» АСК) [3], а риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ является одинаковым для любых лекарственных форм АСК [8]. Другим направлением стала разработка комбинированных лекарственных средств, сочетающих АСК с фармакологическими средствами, оказывающими защитное воздействие на слизистую желудка. Одним из таких препаратов является Кардиомагнил (Nycomed, Норвегия), представляющий собой комбинацию АСК и невсасывающегося антацида – гидроокиси магния. Выбор последнего компонента не случаен. Известно, что гидроокись магния адсорбирует соляную кислоту, снижает протеолитическую активность желудочного сока и обволакивает слизистую желудка. Кроме того, существуют данные о том, что рассматриваемый антацид оказывает непосредственное цитопротективное воздействие. Как показали экспериментальные исследования, гидроокись магния увеличивает содержание простагландинов E2 и F2 в стенке желудка, противодействуя, таким образом, негативному влиянию АСК на слизистую оболочку [9–12]. Известно также, что гидроокись магния может повышать содержание в стенке желудка окиси азота, которая, являясь мощным вазодилататором, усиливает микроциркуляцию и улучшает регенерацию эпителия [13]. Проведенные контролируемые клинические исследования также свидетельствуют о том, что одновременный прием антацидов, содержащих гидроокись магния, предотвращает негативное воздействие АСК (в т.ч. в высоких дозировках) на слизистую желудка и уменьшает выраженность диспептических явлений [14,15]. АСК в составе Кардиомагнила быстро и практически полностью всасывается в желудочно–кишечном тракте. Установлено, что гидроокись магния в различных дозировках (в т.ч. в дозе, входящей в состав препарата Кардиомагнил) не влияет на абсорбцию АСК в желудке, равно как и на другие фармакокинетические показатели [16,17]. Биодоступность АСК составляет около 70%. Таблетки проглатывают целиком (при необходимости запивая водой) однако при желании таблетку можно разломить пополам, разжевать или предварительно растереть. АСК характеризуется коротким периодом полувыведения (15 минут) и быстро (в течение 60 минут) ингибирует циклооксигеназу–1. Необходимо отметить, что гидроокись магния является также быстродействующим антацидом (в отличие, к примеру, от гидроокиси алюминия) и оказывает протективное действие на слизистую желудка одновременно с воздействием на нее АСК. Кардиомагнил выпускается в двух таблетированных лекарственных формах, содержащих 75 мг и 150 мг (таблетки форте) АСК. Рекомендуемые дозы для взрослых составляют 150 мг в первые сутки, далее по 75 мг в сутки (как показали проведенные исследования, АСК в суточной дозе 75–150 мг столь же эффективен, что и в более высоких дозировках [1]). Показания к применению Кардиомагнила соответствуют таковым для АСК и включают профилактику заболеваний, сопровождающихся повышенной агрегацией тромбоцитов (тромбозы, эмболии, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, мигрень, ишемический инсульт, нарушения мозгового кровообращения, послеоперационный период после аорто–коронарного шунтирования и чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики). Противопоказаниями к приему препарата являются: недавнее желудочно–кишечное кровотечение; недавнее кровоизлияние в мозг; сниженное содержание тромбоцитов или склонность к кровотечению; гемофилия; геморрагический диатез; гипопротромбинемия; бронхиальная астма или аллергия, вызываемая АСК или салицилатами; эрозивно–язвенное поражение ЖКТ (в фазе обострения); почечная недостаточность; беременность (I и III триместры); период лактации; дефицит глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы эритроцитов; детский возраст. Кардиомагнил не вступает в лекарственные взаимодействия с большинством кардиотропных средств. В то же время Кардиомагнил (особенно в больших дозах) может усиливать действие метотрексата, хлорпропамида, антиагрегантов, фибринолитических средств и пероральных антикоагулянтов, а также ингибировать урикозурическое действие пробенецида и эффекты спиронолактона. Антациды и холестирамин снижают всасывание Кардиомагнила. Таким образом, Кардиомагнил является современным лекарственным средством, которое способно улучшить переносимость АСК и снизить частоту эрозивно–язвенных поражений слизистой оболочки желудка. Литература 1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta–analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71–86. 2. Awtry E.H. Loscalzo J. Aspirin. Circulation. 2000;101: 1206–18. 3. Jaszewski R. Frequency of gastroduodenal lesions in asymptomatic patients on chronic aspirin or nonsteroidal antiinflammatory drug therapy. J Clin Gastroenterol. 1990;12: 10–13. 4. Latini R., Cerletti C., de Gaetano G., and oth. Comparative bioavailability of aspirin from buffered, enteric–coated and plain preparations. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1986; 24: 313–318. 5. Hawthorne A.B., Mahida Y.R., Cole A.T., Hawkey C.J. Aspirin–induced gastric mucosal damage: prevention by enteric–coating and relation to prostaglandin synthesis. Br J Clin Pharmacol. 1991; 32: 77–83. 6. Cox D.B.Sc., Maree A., Dooley M., and oth. Coated aspirin less effective for anti–clotting than uncoated aspirin. The American Heart Association’s 5th Annual Conference on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. Meeting Report. 05.06.2004. 7. Roderick P.J., Wilkes H.C., Meade T.W. The gastrointestinal toxicity of aspirin: an overview of randomised controlled trials. Br J Clin Pharmacol. 1993; 35: 219–226. 8. Kelly J.P., Kaufman D.W., Jurgelon J.M., and oth. Risk of aspirin–associated major upper–gastrointestinal bleeding with enteric–coated or buffered product. Lancet. 1996; 348: 1413–1416. 9. Schmidt C., Baumeister B., Kipnowski J. and oth. Magaldrate stimulates endogenous prostaglandin E2 synthesis in human gastric mucosa in vitro and in vivo. Hepatogastroenterology. 1998 Nov–Dec; 45: 2443–6. 10. al Gohary O.M., el Din K., el Tahir H. Formulation of aspirin–magaldrate double–layer tablets: in vitro evaluation and cytoprotective activity in rats. Boll Chim Farm. 1996 Jul–Aug; 135: 421–8. 11. Mach T. In vivo and vitro study of prostaglandins E2 and I2 participation in protective function of antacids on gastric mucosa. Folia Med Cracov. 1992; 33: 37–51. 12. Gasbarrini G., Andreone P., Baraldini M., and oth. Protection of the upper gastrointestinal mucosa: the role of antacids. Int J Clin Pharmacol Res. 1990;10: 173–8. 13. Konturek S.J., Brzozowski T., Majka J., and oth. Implications of nitric oxide in the action of cytoprotective drugs on gastric mucosa. J Clin Gastroenterol. 1993; 17 Suppl 1: S140–5. 14. Muller P., Dammann H.G., Simon B. Protective effect of two antacids in acute acetylsalicylic acid–induced injuries to the human gastric mucosa. Arzneimittelforschung. 1985; 35: 1862–4. 15. Linnoila M., Lehtola J. Absorption, and effect on gastric mucosa, of buffered and non–buffered tablets of acetylsalicylic acid. Int J Clin Pharmacol Biopharm. 1977 Feb; 15: 61–4. 16. Shastri R.A. Effect of antacids on salicylate kinetics. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1985 Sep; 23: 480–4. 17. Itthipanichpong C., Sirivongs P., Wittayalertpunya S., Chaiyos N. The effect of antacid on aspirin pharmacokinetics in healthy Thai volunteers. Drug Metabol Drug Interact. 1992; 10: 213–28.